Stéatose hépatique non-alcoolique chez l’enfant


Auteur(s):

 Valerio Nobili Valerio Nobili
Unité d’Hépatologie et maladies métaboliques,
Hôpital pédiatrique Bambino Gesù, Piazzale Sant’Onofrio, 4, 00165
Rome – Italie
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Introduction                  

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD, Non Alcoholic Fatty Liver Disease) chez l’enfant est l’une des causes majeures actuelles d’affection chronique du foie (1). Elle est définie par une infiltration lipidique du foie, touchant plus de 5% des hépatocytes, établie par biopsie du foie, en l’absence d’une consommation excessive d’alcool (<20 g/j) ou d’une atteinte hépatique avérée de nature virale, auto-immune ou induite par des agents exogènes. Elle inclue une série d’atteintes du foie allant de la simple accumulation de graisse intrahépatique (stéatose) à divers degrés d’inflammation nécrotique et de fibrose (stéatohépatite [Non Alcoholic Steato Hepatitis, NASH]) (2). L’incidence croissante de la NAFLD est le reflet de l’augmentation annuelle du nombre d’individus obèses dans le monde. Elle est en effet typiquement associée aux dysfonctionnements métaboliques qui peuvent conduire au diabète de type 2 (DT2), au syndrome métabolique (SM) et aux maladies cardiovasculaires, y compris chez les enfants.

La littérature scientifique ne dispose pas pour le moment de données de suivi à long terme sur l’histoire naturelle et le pronostic de la NAFLD pédiatrique, mais l’on sait que chez les individus prédisposés, elle peut évoluer vers une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (3).

Epidémiologie et physiopathologie

La prévalence estimée de la NAFLD pédiatrique se situe entre 3 et 10 %. Ce large intervalle provient de la méthode de diagnostic utilisée pour détecter la stéatose : l’histologie du foie est la méthode de référence pour le diagnostic de la NAFLD, mais une légère augmentation de la valeur des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [AST] et alanine aminotransférase [ALT]) en l’absence de consommation excessive d’alcool et d’autres causes de stéatose, associée à une mise en évidence de brillance du foie par échographie abdominale, sont communément utilisées comme test de dépistage non invasif de cette pathologie.

La NAFLD est associée de fait chez l’enfant aux traits communs du SM, en particulier à la résistance à l’insuline, l’obésité abdominale et le DT2. La prévalence de la NAFLD augmente chez les patients hyperglycémiques et la résistance à l’insuline est plus sévère chez les individus avec NASH que chez ceux avec stéatose simple. La NAFLD, notamment au stade de NASH, est considérée comme la composante hépatique du SM.

La consommation de boissons sucrées peut augmenter la prévalence de la NAFLD indépendamment du syndrome métabolique. En cas de consommation régulière de boissons sucrées, l’accumulation de lipides dans le foie se produit sous l’effet direct du fructose, qui augmente la lipogenèse et potentiellement la résistance à l’insuline et l’inflammation (4).

La NAFLD est plus fréquente chez l’adolescent que chez l’adulte, surtout en cas de surpoids (5). Cette prévalence supérieure pourrait s’expliquer par différents facteurs présents à la puberté dont les hormones sexuelles et la résistance à l’insuline, ou l’attirance pour les aliments peu recommandés et la sédentarité. Elle est plus fréquente chez les garçons que chez les filles avec un ratio G : F de 2:1. On a émis l’hypothèse d’un pouvoir hépato protecteur des estrogènes ou d’une aggravation de la NASH par les androgènes. L’origine ethnique peut aussi modifier la prévalence de la NAFLD : la stéatose hépatique est plus courante chez les enfants hispaniques que chez les caucasiens. Les différences ethniques pourraient être dues à une plus grande fréquence de la résistance à l’insuline et de la masse grasse viscérale, à corpulence (IMC ou indice de masse corporelle) égale, mais aussi résulter de facteurs socio-économiques. Les raisons pour lesquelles l’âge, le sexe et l’origine ethnique influent sur le développement et la progression de la NAFLD chez les enfants obèses et/ou insulino résistants sont toutefois encore confuses (6-11).

Le fait qu’une partie seulement des patients affectés par la NAFLD évolue vers la NASH suggère le rôle d’une interaction entre facteurs environnementaux et prédisposition génétique. De multiples facteurs sont impliqués dans les mécanismes pathologiques. Depuis une décennie, l’hypothèse dite « à 2 coups » a été utilisée pour expliquer la physiopathologie des NAFLD/NASH, mais ce modèle était insuffisant pour expliquer la transition. La plupart des auteurs considèrent désormais plus plausible l’hypothèse dite « à plusieurs coups ». La stéatose hépatique est la résultante d’une interrelation plus complexe que celle dite « à 2 coups », impliquant le régime alimentaire, le système métabolique et les réponses de l’hôte et son environnement inflammatoire. De fait, le tissu adipeux est un organe endocrine métaboliquement actif qui permet le relargage de cytokines pro inflammatoires telles que le TNF-α et l’IL-6, alors que celui des adipokines bénéfiques, telle l’adiponectine, est inhibé.

Cette situation conduit au développement d’une résistance à l’insuline, à l’hyper insulinémie et à l’augmentation de l’apport d’acides gras à l’hépatocyte. L’interruption de la signalisation normale de l’insuline dans l’hépatocyte et une plus grande abondance d’acides gras induisent une altération du métabolisme lipidique, caractérisée par une suractivation des facteurs transcriptionnels de la lipogenèse de novo (LDN), à l’origine du court-circuitage de la production d’acides gras et de glucose vers cette voie de la lipogenèse. La β oxydation mitochondriale, le conditionnement et le transport des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), sont aussi inhibés, aboutissant à la synthèse de triglycérides dans les hépatocytes. La néoglucogenèse n’est pas supprimée dans l’hépatocyte insulino résistant malgré l’hyperinsulinémie. L’augmentation des niveaux de glucose fournit davantage de substrat pour la LDN par feedback positif (12-14).

Le rôle du tube digestif dans cette dysrégulation métabolique a été démontré récemment. Une augmentation des produits des bactéries intestinales sous l’effet de l’alimentation (i.e. endotoxines, protéines, ADN, métabolites) et l’activation de la voie des récepteurs Toll like qui s’ensuit, peuvent induire une inflammation et la progression de la stéatose hépatique vers la NASH et la fibrose. Ce processus semble aggravé par l’augmentation de la perméabilité intestinale démontrée chez les sujets atteint d’une hépatopathie, dans laquelle survient un processus de rupture des jonctions serrées cellulaires du tube digestif, corrigeable par des modifications du microbiote intestinal (15) (voir la section Traitement).

 

Diagnostic

Un récent avis du Comité d’Hépatologie de l’ESPGHAN (16) a clarifié la stratégie de diagnostic de la NAFLD chez l’enfant. La NAFLD est plus fréquente chez les enfants au delà de 10 ans et en cas de surpoids et d’obésité. Le diagnostic de NAFLD nécessite la mise en évidence de stéatose, et l’exclusion d’autres causes possibles (Tableau 1).

La biopsie du foie, méthode de référence pour le diagnostic de la NAFLD, est l’unique façon de différencier la NASH de la simple stéatose, d’identifier la fibrose et de déterminer la sévérité de l’atteinte hépatique. Cependant, comme la biopsie du foie est un procédé invasif, son utilisation devrait être limitée aux patients présentant des signes clairs de NASH. En première intention, les méthodes non invasives doivent être préférées (paramètres biochimiques, imagerie et biomarqueurs sériques) pour confirmer le diagnostic de stéatose hépatique. Les tests fonctionnels hépatiques sanguins associés aux techniques d’imagerie, sont souvent utilisés comme marqueurs indirects de la stéatose hépatique. Aucun ne s’est révélé fiable et leurs sensibilités et spécificités sont inconnues. On utilise le dosage des transaminases, associé à ceux des paramètres sanguins d’accès aisé, glucose, triglycérides, cholestérol, lipoprotéines, rapport glucose/insuline après tests de tolérance au glucose, et hémoglobine glyquée HbA1c (Tableau 1), pour établir le diagnostic de NAFLD, et détecter chez les enfants de possibles complications métaboliques d’origine hépatique, dont le syndrome métabolique (SM). Ces mesures peuvent être combinées à l’évaluation de paramètres anthropométriques – IMC, circonférence abdominale – et à d’autres informations telles que le sexe, l’état de santé, le style de vie et l’état de santé de sa famille. Généralement, le ratio AST/ALT est inférieur à 1, mais peut augmenter avec la progression de la fibrose. Des niveaux normaux de transaminases sériques n’excluent pas la présence de fibrose voire de cirrhose. L’identification et la validation de nouveaux biomarqueurs non invasifs de la NAFLD et de la NASH sont des thèmes de recherche clés. L’index de fibrose de la NAFLD pédiatrique (PNFI), obtenu à partir de trois mesures simples – l’âge, le tour de taille et le niveau des triglycérides – a été développé pour prédire la fibrose (17).

 

Tableau 1: Tests de laboratoire permettant d’éliminer les causes possibles d’hépatopathie chez les enfants suspects de NAFLD
Analyses basiques de laboratoire Numération formule sanguine complète, tests de fonction hépatique, glycémie et insuline à jeun, urée, tests de coagulation, acide urique

 

Causes d’atteintes hépatiques à éliminer Tests de laboratoire à réaliser
Dyslipidémie / Hypercholestérolémie familiale / défaut de stockage des esters de cholestérol Profil lipidique
Abêtalipoprotéinémie Lipoprotéines
Résistance à l’insuline / DT 2 Test de tolérance au glucose, hémoglobine glyquée
Hypothyroïdie Tests de fonction thyroïdienne
Maladie de Wilson Céruléoplasmine
Hépatite virale (HBC, HCV) Sérologies des hépatites virales
Défaut de stockage du fer Fer, ferritine
Maladie systémique aigüe C réactive protéine + éventuellement immunité anti EBV et CMV
Mucoviscidose Test de la sueur
Maladie cœliaque IgA antitransglutaminase et IgA totales
Dystrophie musculaire CPK
Déficience en alpha-1 antitrypsine Alpha-1-antitrypsine sérique
Syndrome métabolique (Galactosémie – chez nourrissons -, intolérance héréditaire au fructose, défaut de stockage du glycogène (types VI et IX), autres Lactate sérique +/- acides aminés et organiques +/- acides gras libres plasmatiques +/- profil de l’acyl carnitine
Hépatite auto-immune Immunoglobulines sérique, auto-anticorps hépatiques
Toxicité médicamenteuse, nutrition parentérale, malnutrition protéique, autres… Tests spécifiques selon l’historique

 

L’échographie hépatique est la technique de diagnostic par imagerie la plus utilisée parce qu’elle est relativement peu coûteuse et largement disponible. L’échographie permet une bonne estimation du degré ou de l’étendue de la stéatose hépatique sur la base d’une série de caractéristiques propres à cette technique. Par contre, la précision du diagnostic décroît lorsque le foie contient moins de 30% de lipides et à partir de 40 kg/m² d’IMC. Les échographies ne permettent pas d’exclure la présence d’une stéatohépatite ou de fibrose. Dans l’ensemble, la sensibilité de l’exploration par échographie dans la NAFLD varie de 60 à 94% et sa spécificité de 84 à 100% (18).

 

Histologie

L’évaluation histologique joue un rôle important dans le diagnostic et la prise en charge de la NAFLD chez les enfants. C’est pourquoi, il est important d’évaluer soigneusement et de bien distinguer les éléments histologiques qui caractérisent les NAFLD / NASH.

Les principaux éléments histologiques qui caractérisent les NAFLD / NASH sont l’apparition d’une surcharge lipidique macrovésiculaire, la dégénérescence avec ballonnement, une inflammation lobulaire mixte et une fibrose. D’autres lésions du foie peuvent aussi être présentes. Les autres lésions histologiques de la NASH peuvent comprendre : les corps acidophiles provenant de l’apoptose des hépatocytes ; les mégamitochondries et les noyaux vacuolés, emplis de glycogène, également présents dans la maladie de Wilson ou dans l’atteinte hépatique du diabète (Figure 1).

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Figure 1. Principales caractéristiques histologiques des NAFLD/NASH. La stéatose est évidente en (a) (grossissement x40) et (b) (grossissement x10) ; le ballonnement et les lipogranulomes sont visibles en (c) et (d) respectivement (grossissement x40) ; histologie d’un foie normal, en comparaison (e).

 

 

La stéatose

La stéatose hépatocellulaire, principal signe distinctif de la NAFLD, est définie par l’accumulation de lipides à l’intérieur du cytoplasme dans plus de 5% des hépatocytes. Le tableau typique de la stéatose est macrovésiculaire : les hépatocytes sont distendus par de simples, grandes gouttelettes de graisse qui déplacent et décentrent le noyau. La stéatose macrovacuolaire peut être associée à une stéatose microvacuolaire (modèle mixte) dans laquelle des groupes d’hépatocytes contiennent de nombreuses et minuscules gouttelettes de lipides dans le cytoplasme, sans dislocation du noyau. Le schéma de distribution de la graisse dans le foie est particulier chez les enfants et, de façon typique, commence dans la zone périportale (zone acinaire 1), ou présente une distribution azonale, à la différence du mode adulte dans lequel la stéatose est surtout localisée en zone 3. La sévérité de la stéatose est déterminée par l’étendue de la participation du parenchyme. Les méthodes semi-quantitatives basées sur le pourcentage de surface impliquée sont les moyens les plus utiles pour évaluer le degré de la stéatose (19).

Ballonnement

Le ballonnement est un processus de dégénérescence des hépatocytes, qui perdent leur forme polygonale normale, et ont un aspect gonflé et rond (20,21). Cet état semble une conséquence de l’accumulation de liquide intracellulaire due à une dysfonction des microtubules et à une absence de sécrétion des protéines (21, 22).

Le cytoplasme des cellules ballonnées raréfié et vacuolé, peut contenir des corps de Mallory-Denk (amas périnucléaires de matériel éosinophile amorphe). La perte ou la forte diminution de la coloration immunohistochimique du cytoplasme à la kératine 8/18 peut être utilisée comme marqueur de la dégénérescence par ballonnement (20,21).

Le ballonnement représente le signe le plus significatif de l’altération des hépatocytes et celui d’un risque accru de progression de la maladie (23).

Inflammation

L’infiltrat inflammatoire, constitué d’un mélange de lymphocytes et d’histiocytes, est surtout localisé dans les lobules ou les voies porte. Les leucocytes polynucléaires peuvent être localisés dans les sinusoïdes ou être agglomérés autour des hépatocytes ballonnés contenant des corps de Mallory-Denk (satellitose) (24). L’inflammation portale chronique n’est pas requise pour le diagnostic de la NASH quoiqu’elle puisse exister dans les biopsies du foie à des degrés divers (25).

Fibrose

La fibrose est la manifestation de lésions hépatiques avancées. Chez les enfants, la NASH est généralement caractérisée par un aspect de fibrose portale-périportale, avec présence possible de fibrose périsinusoïdale. La progression de la fibrose portale – périportale aboutit à une liaison septale avec les structures vasculaires, remodèlant l’architecture hépatique et pouvant conduire à une cirrhose (26). On considère que les cellules stellaires hépatiques, principales productrices de collagène dans le foie, sont responsables du développement de la fibrose dans la NASH, quoique le mécanisme physiopathologique ne soit pas encore bien compris.

Graduations

Pour évaluer l’activité histologique dans la NAFLD et La NASH, deux systèmes principaux de graduation sont couramment utilisés, chez les enfants comme chez les adultes. Le score de Brunt, spécialement développé pour juger de la réponse à une intervention thérapeutique, est basé sur une évaluation semi-quantitative de la stéatose macrovacuolaire, du ballonnement, de l’inflammation lobulaire et porte (IP) (légère ou degré 1 ; modérée ou degré 2 ; sévère ou degré 3) (27). De même, le système NASH-CRN propose un score numérique pour graduer le niveau de l’atteinte (score de l’activité de la NAFLD). La NAS (échelle de 0 à 8) résulte de la somme des scores de la stéatose, de l’inflammation lobulaire et de la dégénérescence par le ballonnement. Un score de NAS < 2 correspond à l’absence de NASH, alors qu’un score > 5 correspond à une NASH établie. Les scores NAS de 3 ou 4 se situent à la limite du diagnostic de NASH. Ces cas peuvent tirer bénéfice d’une confirmation par l’évaluation de la totalité de la biopsie, incluant les autres éléments de l’histologie des NASH (28).

L’application du score de NAS à la population pédiatrique, permet de classer environ la moitié des patients dans une catégorie bien définie, l’autre moitié entrant dans la catégorie des « limites », justifiant le recours à un système d’évaluation plus reproductible pour interpréter l’histologie du foie en cas de NAFLD. Cependant, récemment, Alkhouri et al. ont proposé un nouveau score d’évaluation de la NAFLD pédiatrique lors des essais cliniques. Ce score qui intègre la présence de l’IP et l’importance des éléments histologiques (29) est appelé Score Histologique du NAFLD Pédiatrique (PNHS, Pediatric NAFLD histological score). Les éléments histologiques ont été gradués ainsi : stéatose (0-3), inflammation lobulaire (0-3), ballonnement (0-2) et IP (0-2). Cette publication établit une forte corrélation entre les scores du PNHS et la présence de la NASH (29).

 

Traitement

Plusieurs études ont montré que des modifications du mode de vie, basées sur une restriction alimentaire et la promotion de l’exercice physique, conduisent à une amélioration de la NAFLD (30-32). Les connaissances limitées sur la pathologie moléculaire de la NAFLD font que ses modalités thérapeutiques habituelles consistent en stratégies visant à réduire l’incidence des facteurs de risque (tels que la résistance à l’insuline ou les dyslipidémies) et pour quelques unes, à agir sur les voies moléculaires majeures potentiellement impliquées dans le développement de ce syndrome (33, tableau 2)

 

Alimentation et changement de mode de vie (34,35)

La perte de poids améliore la sensibilité à l’insuline, hépatique et extra-hépatique, en réduisant l’apport des acides gras libres (AGL) et par une meilleure utilisation périphérique du glucose. Elle permet aussi une réduction des espèces réactives à l’oxygène (ROS) et de l’inflammation du tissu adipeux (36). Nobili et al. (37) rapportent qu’une modification du mode de vie de 2 ans, comprenant un régime alimentaire personnalisé et une augmentation de l’activité physique, permet une diminution significative des lipides sériques, des transaminases et de la résistance à l’insuline, et une amélioration significative de l’histologie hépatique. Les études suivantes clarifient mieux l’impact de la perte de poids dans l’amélioration de la NAFLD (38, 39).

Tableau 2. Etudes pharmacologiques chez des enfants atteints de NAFLD

Auteur Type de population n Type d’étude Traitement Durée Résultat  Réponse
Nobili et al. Surpoids ou obèses

Biopsie / NAFLD prouvé

60 Essai ouvert

avec groupe contrôle

Metformin 1,5 g/j vs antioxydants ;

Intervention sur mode de vie dans les 2 groupes

24 mois ALT sérique,

Histologie du foie,

Dyslipidémie

et résistance à l’insuline

Amélioration légère
Lavine et al. Surpoids ou obèses

Biopsie / NAFLD prouvé

173 RCT Vitamine E 800 UI vs

Metformin 1000mg / j

24 mois ALT sérique,

Histologie du foie

Améliorations significatives
Nobili et al. Surpoids ou obèses

ALT élevé

Biopsie / NAFLD prouvé

60 RCT Acide docosahéxaénoÏque (DHA) 250 mg/j et 500 mg/j 24 mois ALT sérique, foie gras aux ultra-sons Améliorations significatives
Vajro et al. Hypertransaminémie

et foie hyperéchogène

20 Double aveugle

Contrôle placebo

Lactobacillus GG (12 milliards CFU/j) 8 semaines ALT sérique Améliorations significatives

RCT : Essai contrôlé randomisé (randomized control trial)

 

Le Comité de Nutrition de l’ESPGHAN (19) suggère de déterminer les apports en énergie sur une base individuelle et de préférer les glucides à absorption lente à ceux à absorption rapide. Un régime à faible contenu en glucides, exempt de boissons sucrées – qui sont riches en fructose (4) – diminue la résistance à l’insuline et la lipogenèse, et semble avoir des effets anti-inflammatoires et anti-fibrogéniques sur le foie (39). L’augmentation de l’activité physique est associée à une diminution de l’adiposité abdominale, de la résistance à l’insuline et du syndrome métabolique (40).

Antioxydants

Le stress oxydatif est considéré comme la principale cause de la progression vers la NAFLD puis son évolution en NASH. De ce fait, les antioxydants tels la vitamine E pourraient être des agents thérapeutiques valables interrompant la réaction en chaîne de la peroxydation des lipides et capables de restaurer l’équilibre antioxydants/oxydants endogènes. L’alpha-tocophérol (vitamine E) a été très largement étudié. Le grand essai TONIC évaluait les effets d’une administration pendant 96 semaines de vitamine E (400 UI 2 fois par jour), de metformine (500 mg 2 fois par jour) versus un placebo, chez des enfants présentant une NAFLD confirmée par biopsie. L’addition de vitamine E à une intervention sur le mode de vie avait alors un effet bénéfique limité au ballonnement des hépatocytes (41). Deux autres études ont confirmé (37, 42) que la vitamine E n’améliorait pas davantage la NAFLD que l’intervention sur le seul mode de vie.

Agents de sensibilisation à l’insuline

La metformine a aussi été bien étudiée dans le champ de la NAFLD pédiatrique (43,44). Elle ne paraît pas plus efficace que les interventions sur le mode de vie seul pour améliorer l’ALT sérique, la stéatose, et l’histologie du foie. La grande étude TONIC [évaluant, comme rapporté plus haut, l’effet d’une thérapie de 2 ans avec la vitamine E (400 UI deux fois par jour) seule ou associée à la metformine (500 mg deux fois par jour) qui sensibilise à l’insuline, vs. placebo, chez 173 enfants présentant une NAFLD confirmée par biopsie] se résumait à une faible efficacité sur la baisse de l’ALT sérique avec des effets marginaux sur l’histologie du foie (42).

Acides gras polyinsaturés oméga-3 à longue chaîne

Des suppléments alimentaires dont les acides gras polyinsaturés oméga-3 à longue chaîne ont été testés chez des adultes présentant une NAFLD (45,46). Les études sur les modèles expérimentaux de NAFLD ont montré que les acides gras oméga-3 à longue chaîne, importants régulateurs de la transcription génique du foie, peuvent diminuer la stéatose hépatique, améliorer la sensibilité à l’insuline et faire baisser les marqueurs de l’inflammation (45-47). Nobili et coll. (41) ont rapporté les résultats d’un essai clinique randomisé sur les acides gras oméga-3 (acide docosahéxaénoïque ou DHA) chez des enfants atteints de NAFLD. A 6 et 24 mois de suivi, la supplémentation en DHA, associée à un régime et à l’exercice, améliorait les niveaux de l’ALT et du triacylglycérol, l’IMC et l’échographie du foie, sans différence significative entre 250 et 500 mg par jour.

Agents hépatoprotecteurs

L’acide ursodésoxycholique (UDCA) est un acide biliaire hydrophile qui pourrait théoriquement agir comme un antagoniste de la progression du NAFLD/NASH, par protection des hépatocytes contre les atteintes mitochondriales médiées par les sels biliaires, la fonction immunomodulatrice et l’effet antiapoptotique.. Un RCT pédiatrique pilote, chez 31 enfants atteints de NAFLD (48,49) a montré qu’une dose conventionnelle d’UDCA était inefficace, seule ou combinée avec un régime, pour abaisser les taux d’ALT sérique ou l’aspect échographique de la stéatose (49). Ces observations ont été confirmées par plusieurs études chez l’adulte.

Probiotiques

Une nouvelle stratégie à base de probiotiques a été proposée récemment pour traiter la NAFLD. La croissance bactérienne excessive dans l’Intestin grêle (SIBO, Small Intestine Bacterial Overgrowth), fréquent chez les individus obèses, paraît favoriser l’évolution de la NAFLD en NASH en augmentant la perméabilité de l’intestin aux endotoxines bactériennes, en activant une réponse inflammatoire immunomédiée des cellules hépatiques résidentes, menant à un phénotype profibrogènique (50). Miele et al (51) ont été les premiers à apporter la démonstration chez l’homme d’un tel mécanisme. Les thérapies probiotiques paraissent capables de réduire les aminotransférases hépatiques, le cholestérol total, le TNF-α, et d’améliorer l’insulino-résistance chez les patients avec NAFLD. De fait, Loguercio et coll. (52) ont démontré que le traitement prolongé, par un probiotique (VSL #3), de patients atteints de plusieurs types d’affections chroniques du foie, dont la NAFLD, pouvait réduire le dommage subi par le foie et améliorer le niveau sérique de différents biomarqueurs. Un RCT en double aveugle de 8 semaines, avec prise de Lactobacillus GG (12milliards d CFU/jour), dans un groupe d’adolescents obèses ayant une NAFLD, a montré des changements significatifs de l’IMC et de la masse grasse viscérale, une baisse significative de l’ALT et une réduction des marqueurs de l’inflammation intestinale (53). Ces résultats suggèrent que l’usage de probiotiques est un outil thérapeutique prometteur chez les enfants atteints de NAFLD (54-57). Cependant, la confirmation de ces résultats nécessite d’autres études randomisées plus amples.

Autres approches thérapeutiques novatrices

De récentes études sur la pathogenèse de la NAFLD ont mis en lumière plusieurs pistes potentielles de thérapies pharmacologiques novatrices. Les agonistes du récepteur farnésoïde X (RFX) s’expriment fortement dans l’intestin et le foie et pourraient induire une réduction de l’inflammation hépatique par différents mécanismes, en agissant sur l’homéostasie du glucose et des lipides et en contrôlant la croissance de la flore bactérienne (58). Les mimétiques de l’incrétine (exenatide et liraglutide) qui sont les traitements les plus récents pour diabétiques, paraissent prometteurs dans le traitement de la NASH. Ces agonistes du récepteur du peptide-1 analogue du glucagon (GLP-1R) sont des agents cardioprotecteurs qui diminuent l’inflammation, la lipogenèse et améliorent le métabolisme hépatique du glucose. La stimulation des récepteurs Toll like (TLRs) aboutit à l’activation du facteur transcriptionnel NF-KB, crucial pour la réponse inflammatoire. Les antagonistes des TLRs bloquant cette voie, pourraient constituer un nouvel outil dans la thérapie de la NAFLD. Des études complémentaires sont toutefois encore nécessaires (59).

 

Conclusion

L’importance croissante de l’obésité rend l’augmentation de l’incidence de la NAFLD particulièrement préoccupante chez les enfants. Au cours de la dernière décennie, notre compréhension de l’épidémiologie et des facteurs de risque de la NAFLD pédiatrique a beaucoup progressé, mais de plus amples investigations sont nécessaires afin d’en clarifier la physiopathologie et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

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