Relations tissus adipeux- cerveau: caractéristiques précoces

Auteur(s):

	Luc Pénicaud
	Laboratoire StromaLab,CNRS Toulouse, France Email : luc.penicaud@inserm.fr
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Les systèmes nerveux central et périphérique sont impliqués dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et influent sur ses différentes composantes : prise alimentaire, dépense et stockage de l’énergie. Les différentes fonctions (métaboliques, sécrétrices, plasticité) des tissus adipeux sont fortement sous la dépendance de l’activité du système nerveux autonome.

Chez la plupart des espèces, il existe schématiquement deux types de tissus adipeux, le blanc et le brun. Les deux sont capables de stocker l’énergie sous la forme de triglycérides et d’hydrolyser ces derniers en acides gras et glycérol. Cependant alors que le tissue adipeux blanc (WAT pour White Adipose Tissue) libère ces molécules qui vont être utilisées comme substrats par d’autres tissus, le tissue adipeux brun (BAT pour Brown Adipose Tissue) métabolise ces acides gras pour produire de la chaleur. Sur une période de temps donnée, la masse adipeuse ou masse grasse reflète la balance entre les entrées et sorties d’énergie. Cette masse reste relativement constante chez l’adulte démontrant ainsi l’existence de relations fortes dans les mécanismes contrôlant les différentes composantes du système. Ceci a été fortement étayé, depuis de nombreuses années, par des études qui montrent l’interdépendance de ces mécanismes et donc une boucle de régulation entre le cerveau et les tissus adipeux impliquant certaines zones cérébrales, le système nerveux autonome, des fibres nerveuses sensitives ainsi que des signaux métaboliques et hormonaux.

DU CERVEAU VERS LES TISSUS ADIPEUX

Innervation efférente

Les tissus adipeux sont innervés par des terminaisons sympathiques du système nerveux autonome. Il est généralement admis que le tissu adipeux brun est plus richement innervé que le blanc. Pour ce dernier, il est classiquement admis que les fibres catécholaminergiques sont principalement en contact avec les vaisseaux (1, 2). Néanmoins, des données plus récentes montrent une innervation directe des adipocytes blancs. Bien que relativement dispersées, ces fibres sympathiques sont du type « en passant » permettant une libération de noradrénaline en de nombreux sites. L’utilisation de traceurs rétrogrades et de méthodes de traçage à l’aide des virus franchissant les synapses, a permis de mieux définir les voies sympathiques projetant vers le WAT. Ce tissu reçoit des influx nerveux à partir de groupes cellulaires faisant partie des voies nerveuses sympathiques prenant leur origine au niveau cérébral (noyaux hypothalamiques, régions du tronc cérébral et cellules de la région intermédiaire-latérale de la moelle épinière) (3, 4). Plus récemment, Stanley et ses collaborateurs ont démontré que la plupart des neurones impliqués dans les influx sympathiques vers certains dépôts adipeux, projettent également vers le foie assurant ainsi un contrôle coordonné du métabolisme périphérique (5).

Des différences importantes existent entre l’innervation des tissus adipeux blanc et brun. Premièrement, l’infection par des virus du même type que celui de la rage (pseudorabies virus) est plus importante dans le BAT que dans le WAT, ce qui reflète une innervation plus dense du premier. Deuxièmement, l’injection dans le BAT se traduit par des marquages dans des régions cérébrales qui restent sans marquage en cas d’injection dans le WAT. C’est ainsi le cas pour l’hypothalamus latéral. De plus, Bartness et ses collaborateurs ont pu démontrer que l’origine des fibres innervant les dépôts adipeux blancs viscéraux et sous-cutanés peut se situer soit pour certaines dans des aires communes, soit dans des aires  particulières et spécifiques pour d’autres (6) (Figure 1).

Figure 1: Boucle de régulation entre le cerveau et les tissus adipeux. Le cerveau est informé de de la quantité et de l’activité métabolique des tissus adipeux brun et blanc via l’innervation sensorielle ainsi que par des signaux métaboliques et hormonaux dans la circulation générale. Deux aires cérébrales principales sont impliquées dans cette détection, l’hypothalamus (Hypo) and the tronc cérébral (NTS pour Noyau du Tractus Solitaire). En retour le cerveau module l’activité de ces tissus via le système nerveux autonome, surtout sympathique.

Le neurotransmetteur principal du SNS est la noradrénaline (NA) bien que d’autres neuropeptides soient également présents comme le neuropeptide Y (7). La NA et le NPY contrôlent la lipolyse après liaison à différents sous-types de récepteurs présents à la surface de l’adipocyte (8, 9). Dans le WAT, il a été montré que l’activité lipolytique dépend de la balance entre les récepteurs ß- et α2-adrénergiques, les uns ayant une action lipolytique, les autres anti-lipolytique (10, 11). En fonction de cette balance, la lipolyse sera ou non favorisée.

On a longtemps admis que les tissus adipeux ne recevaient pas d’innervation parasympathique. Cependant des données neuro-anatomiques récentes tendent à prouver le contraire, du moins en ce qui concerne le WAT. Un rôle physiologique a pu être proposé lorsque l’on a démontré que la vagotomie réduit la captation insulinodépendante du glucose et celle des acides gras par ce tissu (12). Ce rôle est conforté par la démonstration de la présence de récepteurs nicotiniques fonctionnels à la surface des adipocytes blancs ainsi que par une augmentation de la sensibilité à l’insuline lors d’une exposition à la nicotine (13). Néanmoins cette innervation du WAT par le système nerveux parasympathique est encore sujet à controverses (14, 15).

Bien que l’on parle de manière générique du WAT, chaque dépôt adipeux blanc apparaît comme spécifique en termes d’origine ainsi que de caractéristiques anatomiques et fonctionnelles, ce qui amène de plus en plus à le considérer non comme une entité unique mais plutôt comme des tissus différents. Une telle diversité est également retrouvée dans les caractéristiques de l’innervation (densité des fibres, localisation) et le nombre et l’affinité des récepteurs aux neurotransmetteurs,. Premièrement, il existe une innervation sympathique relativement distincte des dépôts inguinaux et épididymaires. En effet, l’utilisation de traceurs fluorescents permet de montrer qu’il n’existe pas de superposition des cellules post-ganglionnaires dans l’innervation sympathique de ces deux dépôts (3). En plus de cette séparation périphérique des nerfs sympathiques, la viscérotopie est aussi présente au niveau central, que ce soit dans la moelle épinière ou dans des aires cérébrales supérieures (3, 12, 16, 17). De plus, il apparaît que l’hétérogénéité de l’innervation peut varier suivant le statut nutritionnel et probablement d’autres conditions comme l’exposition au froid (18). Deuxièmement, la mesure du taux de renouvellement (turn-over) de la noradrénaline, pris comme index de l’activité du SNS, permet de définir des patterns spécifiques qui peuvent également dépendre du stimulus considéré (19). Ainsi on a mis en évidence un niveau supérieur de la lipolyse dans les dépôts intra-abdominaux comparés aux dépôts sous-cutanés. Enfin, cette notion d’hétérogénéité est renforcée par la distribution des sous-classes de récepteurs en fonction de l’espèce, du sexe et du dépôt (10, 20).

Effets du système nerveux autonome sur la fonction des adipocytes blancs

Les deux voies métaboliques principales des adipocytes sont d’un côté la synthèse et l’accumulation de triglycérides et de l’autre, leur dégradation en acides gras libres et glycérol (10). L’augmentation des stocks de lipides dans ces cellules se fait elle-même via deux processus. Premièrement, par la captation directe des triglycérides associés à des lipoprotéines à partir de la circulation et qui sont hydrolysés par la lipoprotéine lipase en acides gras libres non-estérifiés. Ces acides gras sont alors transportés de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule puis dans le cytoplasme de cette dernière par une famille de protéines (FABP, FAT, FATP, aP2,….). Deuxièmement, par la voie de la lipogenèse, c’est à dire la synthèse de novo à partir du glucose. Le glucose pénètre dans la cellule principalement par le transporteur insulino-sensible Glut4. Ceci permet la synthèse du pyruvate et du glycerol-3-phosphate, substrats qui servent à la synthèse de triglycérides. En effet le, pyruvate est utilisé pour la formation d’acétyl-CoA ce qui conduit à sa transformation en malonyl CoA sous le contrôle de l’acétyl-CoA carboxylase. La dernière étape est la catalyse par la synthase des acides gras, un complexe multienzymatique, menant à la formation des acides gras à longue chaîne. Ces voies métaboliques sont principalement sous le contrôle de l’insuline.

Les voies lipolytiques sont sous la dépendance de trois acteurs majeurs : la triglycéride lipase adipocytaire, la lipase hormono-sensible et la périlipine A (21). Dans l’adipocyte blanc, les acides gras comme le glycérol sont libérés dans les vaisseaux adjacents et vont servir de substrats énergétiques pour d’autres tissus. Comme mentionné plus haut, les catécholamines sont l’agent principal impliqué dans le contrôle de la lipolyse. Cependant l’effet anti-lipolytique de l’insuline est prédominant et en conséquence, l’effet des catécholamines ne s’exerce que lorsque les niveaux d’insuline sont bas.

En dehors de cet effet lipolytique, le SNS joue un rôle dans la régulation des phénomènes anaboliques (10). Ainsi, alors que la stimulation des nerfs sympathiques n’a pas d’effet majeur, celle du parasympathique augmente la sensibilité à l’insuline et donc la captation, l’utilisation du glucose et la lipogenèse dans le WAT (12, 22, 23).

L’activité du BAT est lui majoritairement sous le contrôle du SNS via la liaison de la noradrénaline sur les récepteurs beta adrénergiques, liaison qui induit la lipolyse et la synthèse comme l’activation de la protéine découplante UCP1. Ceci augmente la thermogénèse (1).

Dans les 20 dernières années a émergé la notion qu’outre son rôle dans le stockage et la libération d’énergie, le WAT est impliqué dans d’autres fonctions physiologiques dues à ses capacités de synthèse et de sécrétion de nombreux facteurs telles la leptine, l’adiponectine et plusieures protéines impliquées dans l’inflammation et l’immunité (24, 25). Ces découvertes amènent à considérer maintenant les tissus adipeux comme de véritables organes sécréteurs.

La synthèse et la sécrétion de certains de ces composés sont sous la dépendance de plusieurs facteurs parmi lesquels le SNS, via les catécholamines, joue un rôle important.  Son implication dans le contrôle de la synthèse et de la sécrétion de la leptine est le mécanisme le plus étudié. La stimulation des récepteurs ß-adrénergiques freine la libération de leptine. Dans le tissu adipeux humain, ceci met en jeu des mécanismes post-translationnels, probablement la sécrétion per se. Par opposition, dans le tissu adipeux murin, l’isoprotérénol ne perturbe pas la sécrétion mais exerce une action antagoniste brève sur la synthèse de leptine stimulée par l’insuline (26). Une étude a montré que la sécrétion de leptine était diminuée lorsque des cellules 3T3L1 (une lignée de cellules adipeuses bien caractérisée) sont cultivées en présence de culture primaires de neurones sympathiques. On suppose que les catécholamines sont le médiateur impliqué dans la diminution de la concentration plasmatique de leptine observée lors des phases précoces du jeûne et de l’exposition au froid (27).

L’adiponectine est également régulée négativement par les récepteurs ß-adrénergiques (28). Au contraire, les sécrétions de cytokines telles que le TNFα et l’IL6 sont augmentées lors de la même stimulation (29). L’ensemble des données disponibles suggère que la régulation positive des cytokines pro-inflammatoires et celle négative de l’adiponectine sous l’effet de l’activation de la voie ß-adrénergique, contribuent à l’insulino-résistance induite par les catécholamines.

Effets du système nerveux autonome sur le développement du WAT

La masse du tissu adipeux dépend de deux processus : la régulation du nombre et du volume des adipocytes. De nombreuses données montrent que le SNS est impliqué dans le contrôle de la prolifération cellulaire et à un moindre degré dans celui de l’apoptose (nombre) ainsi que dans celui de la différenciation (volume) des adipocytes.

La noradrénaline inhibe la prolifération des précurseurs adipocytaires in vitro blocable par le propranolol, un antagoniste des ß-adrénorécepteurs (30). In vivo, la dénervation chirurgicale ou pharmacologique du WAT entraine une augmentation importante du nombre des pré-adipocytes puis dans un deuxième temps des adipocytes blancs (4, 23). Une semaine après dénervation d’un des deux dépôts rétropéritonéaux, le contenu en ADN est augmenté sans changement significatif du nombre des adipocytes matures. De plus, le contenu en ARNm de l’A₂COL₆, un marqueur précoce de la différenciation des adipocytes blancs, est augmenté dans le dépôt dénervé. Un mois plus tard, le nombre des adipocytes matures est accru dans ce même dépôt (23). Ces observations ont été confirmées dans un modèle d’animaux transgéniques présentant une réduction drastique de l’innervation du fait de la délétion du gène Nscl-2, un facteur de transcription spécifique des neurones (31). Ces souris présentent une augmentation du nombre de pré-adipocytes ainsi qu’une distribution bimodale du volume des adipocytes reflétant une augmentation du nombre des petits adipocytes. De plus, l’augmentation du tonus sympathique induit l’émergence dans le WAT d’adipocytes bruns (ou beiges), probablement via l’activation de récepteurs ß3 (32, 33). L’ensemble de ces données est en faveur d’un rôle majeur du SNS dans la plasticité tissulaire du WAT. Cependant, il faut garder à l’esprit que les fibres efférentes sympathiques synthétisent et libèrent d‘autres neuropeptides et neurotransmetteurs comme le NPY. On a démontré que la libération du NPY par des fibres sympathiques stimule l’angiogénèse dans les dépôts adipeux ainsi que la prolifération et la différenciation de nouveaux adipocytes, ce qui aboutit, cette fois, à une augmentation de la masse du dépôt considéré (55, 56). Ces effets médiés par des récepteurs Y1 et/ou Y2 peuvent donc atténuer ou contrecarrer les effets de la NA (34) (Figure 2).

Figure 2: Contrôle par le système nerveux sympathique de la prolifération et différentiation adipocytaire.   

Bien que l’importance de l’apoptose dans la biologie des tissus adipeux soit toujours un sujet de controverses, des données montrent la présence de ce processus dans l’adipocyte. A notre connaissance, il n’existe pas de preuves directes et convaincantes de l’implication du SNS dans la régulation de l’apoptose dans le tissu adipeux. Cependant quelques observations sont en faveur d’un tel rôle. Dans l’adipocyte brun, le TNFα a un effet pro-apoptotique qui est abolit par la noradrénaline et ce neurotransmetteur protège ces cellules de l’apoptose (35). Aucune donnée comparable n’existe pour l’adipocyte blanc. Néanmoins, la leptine est connue pour provoquer une réduction du poids du tissu, qu’elle soit injectée par voie périphérique ou centrale. De plus, l’apoptose adipocytaire se produit après administration intra-cérébroventriculaire de leptine chez le rat (35). Par ailleurs, il est bien établi que la leptine provoque une augmentation de l’activité du SNS (37, 38). On peut donc proposer que le signal qui induit l’apoptose lors de l’activation centrale par la leptine soit la noradrénaline ou un autre neurotransmetteur qui serait co-sécrété.

DES TISSUS ADIPEUX AU CERVEAU

Signaux circulants

La balance énergétique reflète différentes composantes : la prise alimentaire, la dépense d’énergie et le stockage de celle-ci en particulier sous la forme de lipides dans le tissu adipeux.  Pour expliquer la régulation fine de ces paramètres Kennedy a, dans les années 50, le premier formulé l’hypothèse, , qu’un ou des signaux dont l’intensité serait proportionnelle à la masse grasse seraient détectés par certaines zones cérébrales et moduleraient la prise alimentaire et la dépense d’énergie (39). La première molécule « signal » envisagée a été l’insuline. En effet, la concentration d’insuline varie de manière proportionnelle à celle de la masse grasse corporelle et réduit la prise alimentaire par une action au niveau hypothalamique (40). Dans les années 90, Friedman et ses collaborateurs ont identifié et caractérisé une autre molécule, la leptine, puis les récepteurs et voies de signalisation intracellulaire mis en jeu (41). Cette hormone est principalement exprimée dans les tissus adipeux et la forme longue de son récepteur (ob-Rb) dans des aires cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Comme prévu, l’injection de leptine réduit de manière drastique la prise alimentaire dans différents modèles animaux obèses mais aussi chez l’homme. Elle est sécrétée de manière proportionnelle à la masse adipeuse (42). En conséquence, la concentration plasmatique de leptine augmente lorsque la masse grasse augmente et diminue au cours du jeûne ou de l’amaigrissement.

Depuis cette découverte majeure, d’autres facteurs synthétisés et sécrétés par les adipocytes ont été caractérisés et communément dénommés adipokines (Figure 1). Parmi eux, citons l’adiponectine, la nesfatine, la visfatine et plusieurs cytokines comme l’IL6, le TNFα. Toutes sont impliquées, de manière plus ou moins importante, dans le contrôle de l’homéostasie énergétique via une action centrale (43). L’adiponectine est la protéine la plus abondante du tissu adipeux blanc (44). Elle est retrouvée dans le liquide cérébro-spinal (45). Ses récepteurs sont présents à la surface de certains neurones de l’hypothalamus connus pour participer à la régulation de la prie alimentaire et de la dépense d’énergie (45, 46). Son injection centrale (icv) augmente la dépense énergétique et diminue la prise alimentaire (45, 47). La nesfatine (pour NEFA/nucleobinding2-encoded satiety-and fat-influencing protein) est une adipokine aux effets anorexigénes importants en agissant au niveau central (48, 49). Elle interagit avec le système à mélanocortine, l’un des systèmes peptidergiques hypothalamiques cruciaux dans la prise de nourriture. Elle est synthétisée par différent tissus dont le WAT mais aussi présente dans le système nerveux central (48). La visfatine est synthétisée principalement dans les dépôts adipeux viscéraux bien que son expression ne soit pas restreinte au WAT (50). Elle a un effet orexigénique et on a montré, chez l’homme, une corrélation positive entre les concentrations plasmatiques en visfatine et la masse grasse ou le poids corporel (51). Le TNFα et l’IL6 sont, elles aussi sécrétées par les tissus adipeux mais la source principale dans ce tissu ne sont pas les adipocytes eux-mêmes mais les macrophages présents (52). Leur libération est proportionnelle à la quantité de graisse et leur effet anorexigène démontré depuis plusieurs années (53).

Enfin, il faut souligner le rôle des nutriments (glucose, acides gras) dont la concentration dépend de l’activité métabolique des tissus adipeux. Ainsi, ces métabolites jouent un rôle de « signal » reflétant l’état métabolique (54, 55). La concentration de glucose et de certains lipides est détectée par des neurones spécialisés qui font partie de circuits neuronaux principalement hypothalamiques mais présents aussi dans d’autres régions cérébrales impliqués dans la récompense. L’’ensemble des signaux circulants (métabolites, hormones dont l’insuline et les adipokines) permet par conséquent une modulation fine de l’activité de différentes populations neuronales impliquées dans la régulation de la prise alimentaire, des dépenses énergétiques, et de l’homéostasie glucidique.

Innervation sensorielle

En sus ou en complément de ces signaux circulants agissant directement au niveau de certaines aires cérébrales, des nerfs sensoriels provenant des dépôts adipeux font partie de ce système d’informations. L’identification de la substance P et du CGRP (calcitonin gene-related peptide), connus comme des marqueurs des fibres sensitives a constitué une première démonstration de la présence de fibres sensitives dans le WAT (7). La démonstration neuro-anatomique de la présence de ces fibres a été apportée par l’utilisation de traceurs (56). Des cellules marquées sont retrouvées tout au long de l’ensemble des niveaux de l’axe nerveux : ganglion (afférences viscérales), corne dorsale de la moelle épinière (afférences nociceptives et/ou proprioceptives) et dans toutes les aires d’origine du système nerveux autonome du tronc cérébral et du cerveau moyen (13, 57) (Figure 1).

Bien que la nature des molécules détectées (leptine, lipides tels que le glycérol, les acides gras libres, les prostaglandines) par ces fibres sensitives ne soit pas connue, quelques données de la littérature sont en faveur de leur implication dans l’information du cerveau sur les stocks adipeux. Quand on réalise, chez le hamster, une destruction bilatérale, par injection de capsaïcine, de fibres sensitives émergeants du tissus adipeux épididymaire, le poids d’autres dépôts adipeux (rétropéritonéal et inguinal) augmente dans une proportion proche de la perte de masse grasse induite par  lipectomie (58). De plus, une micro-injection de leptine dans un dépôt adipeux augmente significativement l’activité électrique des neurones sensitifs provenant de ce dépôt et induit une augmentation de l’activité électrique des fibres sympathiques du dépôt contra-latéral, suggérant un arc réflexe (59).

Système nerveux autonome et obésité

Comme décrit plus haut, dans le WAT, une augmentation du tonus sympathique a pour conséquence une diminution de la prolifération et de la différenciation adipocytaire et une possible augmentation de l’aptose de ces cellules. La situation est inversée dans le BAT ce qui conduit à une augmentation de la capacité de thermogénèse  (Figure 3).

Figure 3: Implication du système nerveux autonome dans l’obésité. Une diminution de l’activité du système nerveux sympathique peut expliquer en partie le développement anormal de la masse grasse. Cette diminution est à l’origine d’une activité thermogénique réduite et d’une diminution de la masse du tissu adipeux brun. Elle induit aussi une plus grande prolifération et différentiation des adipocytes blancs qui associée à diminution de la lipolyse a pour résultat une masse grasse supérieure.

Ainsi, une altération de l’activité sympathique peut jouer un rôle dans certaines situations pathologiques. Tel est le cas au cours de l’obésité du moins dans les modèles murins mais peut être aussi chez l’homme adulte dans certaines formes d’obésité au cours desquelles une diminution de l’activité du système nerveux sympathique est observée (61-64). Notons cependant que ce n’est pas toujours le cas dans l’espèce humaine où des résultats contradictoires sont rapportés peut-être du fait des caractéristiques individuelles ou des méthodes utilisées (65). Bien que limitée, une étude récente rapporte une diminution de cette activité dans l’obésité infantile (66). Une telle diminution conduira dans le tissu adipeux blanc, à la disparition de l’inhibition de la prolfération et de la différenciation adipocytaire normalement présente chez le rat normopondéral. Ceci aurait pour conséquence le recrutement de nouveaux précurseurs et l’apparition de nouveaux adipocytes.

 La combinaison de ces phénomènes à la diminution de la lipolyse et à l’influence de l’hyperinsulinisme favorisant une hypertrophie des adipocytes pré-existants ou nouveaux (61),  conduira au surdéveloppement de ce tissu. Par ailleurs, la diminution du tonus sympathique aboutira à une diminution de la thermogénèse d’abord en diminuant l’activité et la quantité de protéine découplante (UCP1) puis le nombre d’adipocytes bruns. Ce dernier point peut résulter d’une diminution de la prolifération et de la différenciation des adipocytes bruns et d’un possible  changment de phénotype (61, 67, 68).

CONCLUSIONS

En résumé, des preuves convaincantes existent de l’importance de la régulation, par le système nerveux, de la masse adipeuse, blanche ou brune, par une action sur les activités métaboliques ou sécrétoires et la plasticité de ces tissus (prolifération, différentiation, trans-différentiation, apoptose).

La boucle nerveuse de rétrocontrôle entre les tissus adipeux et le cerveau joue un rôle crucial dans de nombreux phénomènes physiologiques en particulier dans la régulation de l’homéostasie énergétique et de la masse grasse corporelle mais aussi des fonctions reproductrices et immunitaires. Cette boucle peut être perturbée dans différentes pathologies métaboliques tels l’obésité, le diabète de type 2 et leurs complications.

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