O órgão adiposo: implicações para a prevenção e o tratamento da obesidade

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Traduzido para Português no âmbito da iniciativa PerMondo (traduções gratuitas das páginas web e documentos para associações sem fins lucrativos). Projeto dirigido por Mondo Agit. Tradutor: Paulo Caldeira

Autora(s):

 Saverio Cinti Saverio Cinti
Diretor do Centro da obesidade, Universidade de Ancona (Politecnica delle Marche),
Ancona, ITÁLIA
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Adipócitos brancos

Os adipócitos caracterizam-se pela abundância de gotas lipídicas citoplasmáticas (1). Os adipócitos brancos apresentam uma gota esférica individual de lipídio grande (adipócitos uniloculares) que predomina a sua morfologia geral (Fig. 1). De facto, uma orla fina de citoplasma rodeando a gota de lipídios e incluindo uma crescente forma nuclear compõe o resto da célula. Assim, o tamanho da célula está resolutamente relacionado com o tamanho da gota lipídica. O tamanho do adipócito branco é de cerca de 60-70 pm em ratos e é quase 30% maior em seres humanos. A fina orla citoplasmática contém organelas dispersas formadas maioritariamente por mitocôndrias alongadas. A gota de lipídio está separada do citoplasma por uma linha densa que não possui um aspeto estrutural específico. Durante intensa lipólise pequenos endoplasmas suaves são muitas vezes visíveis na coxa em contato com as gotas lipídicas. Geralmente, o glicogénio não está presente nos adipócitos maduros grandes, mas está muitas vezes presente nos adipócitos pequenos em desenvolvimento (2, 3) e alguma lipofuscina está geralmente presente em animais envelhecidos e em humanos (4). Uma membrana basal distinta, aposta firmemente na superfície externa da membrana citoplasmática, envolve cada adipócito. Várias vesículas pinocitóticas são visíveis neste nível (Fig. 2).

A função dos adipócitos brancos é complexa porque inclui a secreção de várias moléculas importantes. As principais moléculas secretadas para as necessidades metabólicas do organismo nos intervalos entre as refeições são os ácidos graxos que podem ser, portanto, prolongadas até três ou quatro semanas. Esta propriedade é de suma importância para sobrevivência do mamífero em condições em que a comida não está facilmente disponível tal como sucedia até há um século mesmo nas designadas regiões civilizadas do mundo. Outra importante molécula secretada é uma proteína chamada leptina (5). A leptinemia está correlacionada com a quantidade total de gordura no corpo e representa um importante sinal para o sistema límbico que impele os mamíferos a procurar comida. Alterações genéticas na sua síntese ou no seu recetor funcional foram encontradas em ratos e humanos (6). Estes indivíduos apresentam um forte sinal de ausência de reserva energética e o seu comportamento é idêntico ao de pessoas com fome induzindo a obesidade mórbida. A ausência de leptina funcional pode ser corrigida pela administração de proteína recombinante e os pacientes recuperam totalmente da obesidade em alguns anos (7).

A adiponectina é outra importante proteína secretada pelos adipócitos (8). É muito importante para a adequação metabólica. Está envolvido na regulação dos níveis de glicose, bem como da oxidação de ácidos graxos (9).

A adipsin/complemento de fator D é a primeira proteína descrita secretada pelos adipócitos brancos, que catalisa a etapa limitante da via alternativa de ativação do complemento (10, 11), mas a sua função em relação à homeostasia de energia e o metabolismo sistémico é desconhecida.

Curiosamente a leptina está correlacionada positivamente enquanto a adiponectina e a adipsin são inversamente correlacionadas com a gordura corporal pelo que, nos mamíferos obesos encontram-se níveis elevados de leptina e baixos níveis de adiponectina e adipsin. A resistência dos mamíferos obesos à leptina impede um controlo positivo de ingestão de alimentos (12) e os baixos níveis de adiponectina e adipsin poderiam contribuir para a desregulação metabólica dos animais e seres humanos obesos (13).

Muitos outros fatores são secretados pelos adipócitos brancos [revistos em (14)] que permitem considerar os adipócitos brancos como células endócrinas importantes particularmente envolvidos na homeostasia metabólica.

 

Adipócitos castanhos

Os Adipócitos castanhos são mais pequenos do que os adipócitos brancos e possuem uma forma geral que pode ser descrita como poligonal. O núcleo é central e arredondado. O citoplasma contém várias gotas lipídicas pequenas (adipócitos multiloculares) (Fig. 1 e 2) e numerosas mitocôndrias típicas: esféricas e resguardadas com cristas laminares. Uma lâmina basal distinta cerca cada um dos adipócitos castanhos mas é interrompida ao nível das junções que ligam casal eletricamente essas células (15). Outras organelas são escassas (16, 17).

the-adipose-organ-implications-for-prevention-and-treatment-of-obesity-1© Pr S. Cinti

Figura 1: Microscopia eletrónica de varredura do tecido adiposo branco (A) e tecido adiposo castanho (B). Bar: 20 pm. C: a histologia e a imuno-histoquímica mostrando a imunocoloração IJCP1 específica do tecido adiposo castanho interescapular. D: Detalhe de tecido adiposo castanho interescapular mostrando formas de transição branco – castanho. Apenas os adipócitos multiloculares são IJCP1 imunocoloradas. Note que a imunocoloração não se encontra na mesma intensidade em todos os adipócitos multiloculares (Arlequim fenómeno (24)). WAT: tecido adiposo branco. BAT: tecido adiposo castanho. C ETD bar: 50 pm. De Cinti S. “The Adipose Organ” Kurds, Milan 1999.

 

 

the-adipose-organ-implications-for-prevention-and-treatment-of-obesity-2© Pr S. Cinti

Figura 2: Microscopia eletrónica de transmissão de adipócitos brancos e castanhos. Observe as diferenças morfológicas entre as mitocôndrias (M) desses dois tipos de células. No núcleo dos adipócitos brancos (N), as gotas lipídicas (L), as vesículas pinocitóticas (V) e a membrana basal externa (BM) também são indicados. Bar: 12:07. No núcleo dos adipócitos castanhos (N) e algumas mitocôndrias (M) são indicadas. Barra: pm 0.6 De Cinti S. “The Adipose Organ” Kurds, Milan 1999.

 

 

Esta morfologia, portanto, é bem diferente dos adipócitos brancos e esta conta para a sua função muito diferente que é a termogénese. O arranjo multilocular de lipídeos permite uma superfície estendida a partir do qual uma quantidade considerável de ácidos graxos pode passar no citoplasma quando a célula é funcionalmente ativada. Os ácidos graxos são transportados em mitocôndrias para a sua beta-oxidação, assim que é criado um gradiente de protões entre a membrana externa e interna da mitocôndria. A presença de um protonophore chamado UCP1 (desacoplamento da proteína 1) anula o gradiente de prótons, obtendo-se assim que o único resultado da oxidação maciça de ácidos graxos é a produção de calor (18, 19). Por causa do substrato maciço e o grande número de mitocôndrias desacopladas, é que a produção de calor é cerca de 300 vezes superior à produzida a partir de uma célula média no organismo, o metabolismo normal e isto é fisiologicamente relevante (20).

Assim a única semelhança entre adipócitos brancos e castanhos consiste na presença de abundantes lipídios citoplasmáticos responsáveis pela sua denominação como adipócitos. No entanto, ambos os tipos de células compartilham propriedades incomuns, tais como a capacidade de acumular e de libertação de lipídios. Além disso, ambos são dotados de um recetor adrenérgico especial chamado beta3 (21), que é quase exclusivamente expresso nos tecidos adiposos (22).

Recentemente tem sido observado que os adipócitos castanhos têm propriedades do sistema endócrino, e na verdade eles são capazes de produzir e secretar hormonas (betatrophin) e fatores de crescimento (FGF21). O betatrophin atua nas ilhotas pancreáticas e promove a proliferação de células beta (23). O FGF21 é um importante regulador do metabolismo da glicose e das propriedades plásticas dos tecidos adiposos (24, 25) (veja abaixo).

 

O tecido adiposo branco (WAT)

Os adipócitos brancos são organizados para formar WAT (FIG. 1). Embora cerca de 90% do volume tecidual seja devido aos adipócitos, eles representam apenas cerca de 30-40% das células presentes neste tecido (26). O resto deve-se a estruturas nervosas e vasculares, células intersticiais entre os quais fibroblastos, macrófagos, mastócitos, linfócitos e preadipocytes são os mais frequentemente encontrados. Preadipocytes são encontradas no tecido adiposo branco mesmo em seres humanos antigos e são caracterizadas por sua conexão apertada com a parede dos capilares, seu pequeno tamanho, proporção elevada de núcleo-citoplasma e a presença de uma membrana basal (1, 3). As organelas citoplasmáticas são representadas por algumas organelas, entre os quais o glicogénio e poucas mitocôndrias muito pequenas estão muitas vezes estão presentes. Durante o desenvolvimento, várias etapas intermediárias são visíveis e os preadipocytes brancos assumem um aspeto unilocular mesmo em células muito pequenas, pelo que o principal aspeto do desenvolvimento continua a ser o aumento progressivo de tamanho até ao tamanho médio característico para aquele depósito de gordura específico (3, 27). Os nervos são formados principalmente por cargas na conexão apertada com a vasculatura, mas os nervos parenquimatosos raramente são observados. Estes últimos nervos são frequentemente mielinizados (portanto provavelmente sensíveis) e a imuno-histoquímica também mostrou a presença de CGRP, SP (28). A inervação expande sob a condição de jejum (29). Nesta condição encontram-se fibras noradrenérgicas parenquimatosas em contato firme com adipócitos.

 

O tecido adiposo castanho (BAT)

Os adipócitos castanhos são organizados de forma BAT (FIG 1). A composição do parênquima BAT é semelhante ao do WAT e, novamente, cerca de 30-40% do parênquima é composto por outros tipos de células (30). O principal aspeto típico da BAT é a presença de uma muito densa rede capilar [cerca de seis vezes maior que a do WAT (16)] e denso de inervação do parênquima (28, 31). Cada adipócito castanho está em estreito contato com os capilares e, muitas vezes, as fibras parênquimas noradrenérgicas alcançam a membrana plasmática dos adipócitos castanhos (1, 16). Esta inervação e o hiato de junções conectando adipócitos castanhos são muito importantes para a apertada regulação neural da termogénese BAT (19).

Os mastócitos são também muito frequentemente encontrados em BAT (32), mas a sua função é ainda desconhecida mesmo quando a presença de recetores H3 nas células endoteliais da BAT é abundante e sugerem um papel na termogénese para estas células (33). A alta densidade vascular conta para duas principais razões funcionais: necessidade de oxigénio para a intensa beta-oxidação e rápida remoção de calor a partir do tecido. O excesso de calor em adipócitos castanhos agudamente ativado poderia ser responsável pelo fenómeno Arlequim (34). Ele consiste no facto de a imunocoloração UCP1 nesta condição assumir uma imagem desigual recordando de alguma forma a clássica máscara de Arlequim (1). Mostrámos a presença no mesmo UCP1 fortificado adipócitos castanhos corados pelo choque térmico da proteína que pode diminuir a regulação do gene a fim de evitar danos próprios para a célula devido ao calor (34). De igual modo, o BAT cronicamente ativado mostra baixos níveis de intensidade da coloração homogénea difusa no tecido. Mecanismos responsáveis para a transição da Arlequim para ativação difusa UCP1 são ainda desconhecidos.

 

O conceito de órgão adiposo

A anatomia define como um órgão qualquer estrutura dissecável composta por dois ou mais tecidos dedicados a um propósito com finalidades colaborativas.

WAT e BAT estão contidos em estruturas dissecáveis, chamados depósitos gordos, com uma forma bem definida e amplamente distribuído no organismo de mamíferos (35-37). Dois sítios anatómicos principais contêm depósitos de gordura: os compartimentos subcutâneos e de tronco: Fig. 3. O compartimento subcutâneo está localizado sob a pele. Nos pequenos mamíferos a gordura subcutânea está limitada a dois depósitos localizados na raiz das pernas dianteiras e traseiras (depósitos de gordura subcutânea anterior e posterior). Em humanos este depósito ocupa a maior parte do espaço subcutâneo, mas no sexo feminino é abundante ao nível dos seios e da área glútea-femoral.

O tronco contém os depósitos torácicos e abdominais (gordura visceral). O depósito torácico circunda o coração, a aorta e os seus ramos principais

 the-adipose-organ-implications-for-prevention-and-treatment-of-obesity-3© Pr S. Cinti

Figura 3: Órgão adiposo de ratos fêmeas adultos. Observe que as áreas brancas e castanhas são visíveis em depósitos subcutâneos e viscerais no órgão adiposo do rato aclimatado a quente (28° C 10 dias). No rato aclimatado a frio (6° C 10 dias) as áreas castanhas são estendidas para quase todas as áreas do órgão (dourar). Bar: lcm. Pequenos depósitos como o omental (39), coxa e os depósitos poplíteos (62) não são mostrados aqui.
In the cold acclimated mouse (6°C 10 days) the brown areas are extended to almost all areas of the organ (browning). Bar: 1cm. Small depots such as omental (39) , thigh and popliteal (62) depots are not shown here.

 

 

O abdómen contém depósitos intraperitoneais e retroperitoneais (38). Os depósitos de intraperitoneais estão principalmente contidos no omento [presente, mas pequenos em ratos (39)] e no mesentério. Alguns autores referem estes dois depósitos como depósitos viscerais porque eles drenam o seu sangue na veia e isso pode ser importante para alguns aspetos clínicos ligados à acumulação de gordura visceral (40). Preferimos utilizar o termo visceral para toda a gordura no tronco, independentemente da sua drenagem no sangue, para sublinhar a posição anatómica e tendo em conta as mais recentes descobertas sobre a patogénese de problemas clínicos relacionados com a acumulação de visceral (39, 41). Em pequenos ratos machos outro depósito amplamente estudado de forma coerente está contido num saco peritoneal ligado à epidídimos (depósito epididimal). Os depósitos retroperitoneais estão principalmente localizados entre o peritónio parietal e anterior (pequeno) ou parede posterior do abdómen e na pelve. Aqueles que estão em contacto com a parede posterior do abdómen estão estreitamente ligados com a aorta e os seus ramos principais, formando assim um depósito perirenal-retroperitoneal. A gordura da cavidade pélvica em ratos fêmeas forma uma estrutura única que denominamos de depósito abdomino-pélvico (17, 36, 37). Ele integra as partes peri-ovárica, peri-renal, perivesical parametrial e está em continuidade com o depósito torácico peri-aórtico ao nível do hiato aórtico do diafragma. Uma característica importante do conceito de órgãos de tecido adiposo é a histologia: WAT e BAT são os dois principais tecidos parenquimatosos contidos juntos no órgão. Mesmo se considerarmos a organização multi-depósitos do órgão adiposo murino, a composição mista pode ser encontrada na maior parte do tecido subcutâneo e dos depósitos viscerais. É claro que o WAT é encontrado nas partes brancas e BAT nas partes castanhas do órgão. Na verdade, os adipócitos brancos e castanhos devem os seus nomes a estas cores devido à composição da intrínseca das células e dos tecidos: principalmente lipídeos para branco e mitocôndrias e vasos para castanho. A quantidade relativa de BAT e WAT no órgão adiposo é variável e depende principalmente do passado genético, idade e condições ambientais. Muitos outros sítios anatómicos contêm uma pequena quantidade de adipócitos brancos, tais como a medula óssea, pele (gordura dérmica), glândulas parótidas, paratireoides, linfonodos, músculos esqueléticos, cavidade orbital e bainhas sinovial. As propriedades aceitáveis de adipócitos nesses órgãos são largamente desconhecidas.

 

Plasticidade do órgão adiposo

Os animais e os seres humanos expostos ao frio aumentam a quantidade relativa de BAT no órgão adiposo e áreas brancas transformam-se em áreas acastanhadas (42-45) (Fig. 3). Este fenómeno é chamado de escurecimento, em animais de pequeno porte pode ser obtido também pela administração de agonistas beta3 (43) e tal como sugerem os nossos e outros estudos, isso deve-se à conversão direta (transdiferenciação) de adipócitos brancos em adipócitos castanhos (43, 46, 47). Este fenómeno é grandemente regulado pelo sistema nervoso simpático com a ramificação de fibras noradrenérgicas parênquimas com uma correlação positiva entre a densidade destas fibras e o número de adipócitos castanhos na maioria dos depósitos subcutâneos e viscerais (36, 37). A falta de adrenoceptores beta3 reduz fortemente o fenómeno (48). Recentes estudos de rastreamento de linhagem confirmaram este fenómeno (49-51), mas também sublinharam que é acompanhado pelo surgimento de uma nova população de adipócitos castanhos (50). Alguns autores consideram que estes adipócitos castanhos recém-aparecidos são diferentes daqueles que estão presentes nos clássicos depósitos BAT (região interescapular) e têm sido propostos nomes diferentes: bege ou brite (52, 53). Os argumentos utilizados para justificar estes nomes diferentes são sobretudo ontogenéticos e de assinatura genética. Os nossos estudos e outros trabalhos recentes sobre a origem dos adipócitos castanhos e brancos sugerem que as células endoteliais de tecidos adiposos são a fonte tanto os pré-adipócitos castanhos como para os brancos (54, 55), embora outros autores não tenham conseguido confirmar que a linhagem, pelo menos para os adipócitos brancos (56). É desconhecida qual é a origem das células endoteliais capazes de se transformarem em pré-adipócitos.

Um estudo muito recente sugere uma origem mesotelial para os adipócitos viscerais (57) mas permanece sem confirmação se os adipócitos semelhantes aos castanhos que surgem no WAT durante o escurecimento são verdadeiramente castanhos ou não. Até à data não há dados evidenciando que os adipócitos immunoneactivos multiloculares UCP1 encontrados em partes acastanhadas do órgão adiposo, que em condições quentes são predominantemente compostas por WAT, têm uma função diferente daqueles que estão presentes na região interescapular quando estudados in vivo ao nível de uma única célula. Por outro lado, devemos destacar que o escurecimento é acompanhado de aumento da termogénese com todos os efeitos saudáveis que podem ser obtidos pela ativação do clássico interescapular BAT (58, 59).

De facto o escurecimento é de relevância saudável porque o BAT previne a obesidade e distúrbios relacionados (23, 60-65). Assim, o escurecimento do órgão adiposo poderia ser uma estratégia importante para prevenir ou tratar a obesidade e os seus distúrbios relacionados, qualquer que seja a denominação para nomear recém-surgidos adipócitos imunorreativos multiloculares UCP1: castanhos (a nossa preferência), bege ou brite.

Esta plasticidade poderia explicar a normal coexistência de adipócitos brancos e castanhos na maioria dos depósitos do órgão adiposo: durante a exposição crónica ao frio os adipócitos brancos convertem-se em adipócitos castanhos para contribuir para a termogénese e vice-versa em caso de oscilação energética positiva crónica os adipócitos castanhos convertem-se em adipócitos brancos para oferecer maior capacidade de armazenamento de energia (66-68). Em linha com essa teoria animais obesos têm um embranquecimento de partes do órgão adiposo. Assim, estas células são capazes de reprogramar o seu ADN como forma de distribuir energia para funções essenciais para a sobrevivência: termogénese ou metabolismo geral.

 

Adipócitos rosa

Com a finalidade de encontrar mais provas da transdiferenciação fisiológica reversível explorámos o órgão adiposo em outras condições fisiológicas e verificou-se que ocorre um incrível fenómeno de transdiferenciação adipo-epitelial reversível no órgão adiposo de ratos fêmeas durante as fases de gestação-lactação e de pós-lactação.

Em ratos adultos virgens as cinco de glândulas mamárias bilaterais correspondem a todos os depósitos subcutâneos (FIG 4).

the-adipose-organ-implications-for-prevention-and-treatment-of-obesity-4© Pr S. Cinti

Figura 4: Órgão de tecido adiposo de ratos fêmeas adultas no dia 14 de lactação. Note a transformação anatômica de ambos os depósitos subcutâneos (comparar com Fig 3). Bar:A partir de: Cinti S. “Tecido adiposo órgão ” Kurtis, Milan 1999.

 

 

Uma rede de dutos epiteliais ramificados terminando em três mamilos bilaterais infiltra depósito anterior. O depósito posterior também é infiltrado por uma rede similar mas terminando em dois mamilos bilaterais. Assim, em geral, dez glândulas mamárias são consideradas: seis no depósito subcutâneo e quatro no depósito subcutâneo posterior. O lóbulo-alveolar (ou alvéolos) componente da glândula está ausente fora dos períodos de gravidez e de lactação. Durante a gravidez, desenvolve-se uma progressiva alveologenesis com duas etapas principais: precoce e tardia. A alveologenesis precoce (10º-15º dia) é caracterizada pela formação de alvéolos em conexão estreita com os dutos.

Células epiteliais formando alvéolos não contêm gotas de lipídeos em microscopia de luz. A alveologenesis tardia (14th-20ty ) é caracterizada por alvéolos formados por células epiteliais contendo grandes vacúolos de lipídeos citoplasmáticos. Nós chamámos a estas células adipócitos rosa (FIG 5) porque são células parênquimas do órgão adiposo contendo gotas de lipídeos citoplasmáticos grandes, com uma função específica: produção de leite (69). Rosa é a cor de glândulas mamárias durante a gravidez e o símbolo para o sexo feminino. De nota, em paralelo com a progressiva alveologenesis das glândulas mamárias perde-se progressivamente mais adipócitos. Mostramos com diferentes técnicas, incluindo rastreamento de linhagem e experiências de explantes, a transdiferenciação branco-rosa-branco, oferecendo assim um novo exemplo do fenómeno fisiológico de transdiferenciação reversível em órgão adiposo (70-72)

De igual modo, este tipo de transdiferenciação está relacionado com o papel geral do órgão de repartição de energia: neste caso as crias para sobrevivência. Assim, o órgão adiposo parece desempenhar um papel crucial na manutenção da homeostasia tanto no curto e como no médio prazo.

 the-adipose-organ-implications-for-prevention-and-treatment-of-obesity-5© Pr S. Cinti

Figura 5: A histologia e imunohistoquímica da glândula mamária de ratos fêmeas adultas. Alvéolos compostos por adipócitos rosa estão ausentes em ratos virgem (A) e aparecem na segunda metade da gestação (B). Os adipócitos rosa (C e D) são imunorreativos para o fator de transcrição principal de alveologenesis ELF5 em núcleos (C) e para as proteínas do leite (soro proteína ácida WAP) no citoplasma (D). Bar: 50 h em A e B, 12 pm em C e D.

 

 

O órgão adiposo obeso

Em 2004 dois grupos norte-americanos descobriram simultaneamente que o tecido adiposo obeso de ratos e humanos é infiltrado por macrófagos. Eles observaram que essa infiltração é coincidente com o aparecimento de resistência à insulina e que a maioria dos TNFa e IL6 e NO está presente na fração do estroma vascular (contendo pequenas células lipoides pobres incluindo macrófagos) e não na fração flutuante (contendo adipócitos maduros) do tecido obeso (73, 74). Deste modo, todas estas descobertas juntas apontam para a importância desta infiltração de macrófagos na relação entre obesidade e resistência à insulina o que é um prelúdio para a diabetes T2. Descobrimos que os macrófagos infiltravam a gordura obesa para remover os detritos de adipócitos mortos (75).

A grande maioria dos macrófagos ativos forma estruturas semelhantes a uma coroa (CLS) formada por macrófagos que rodeiam o remanescente da gota lipídica de adipócitos mortos (Fig. 6).

the-adipose-organ-implications-for-prevention-and-treatment-of-obesity-6© Pr S Cinti

Figura 6: A histologia e imunohistoquímica de estruturas do tipo coroa (CLS) (asteriscos) na gordura branca de ratos obesos. A: tecido incorporado de resina, coloração azul de toluidina mostrando os macrófagos em redor de uma gota lipídica. B: A imunocoloração perlipin. Este marcador de adipócitos vivos está ausente em CLS. ADRP (C) e MAC2 (D) são marcadores de macrófagos ativos. Bar: 15 gm em A e 25 gm em B-D. De: Cinti S, Obesity and Metabolism 2: 95-103, 2006.

 

 

Os macrófagos são muitas vezes fundidos em sincícios (como os encontrados em reações a corpos estranhos) e mostrar características microscópicas sugerindo que estão ativamente reabsorvendo o remanescente da gota lipídica (39, 76). Um modelo transgénico em que a morte de um adipócito específico é induzível confirmou que as CLS são formadas ao nível de todos os adipócitos mortos (77). A morte de adipócitos parece ser a causa da sua morte porque os ratos sem lipólise (HSL-KO) são magros mas os seus adipócitos são muito hipertróficos e mostram a mesma densidade CLS que a da gordura obesa (75). OS adipócitos obesos têm uma série de alterações organelas visíveis em microscopia eletrónica incluindo dismorfismos mitocondriais, dilatação irregular do retículo endoplasmático, depósitos de cálcio, hipertrofia de Golgi, acumulação de glicogênio e raros cristais de colesterol.

A maioria destas alterações pode causar DAMPS (padrões moleculares associados a danos) que podem ativar o inflammosome NLRP3 induzindo a ativação de um caspase1 específico responsável por IL-18 e IL 1p que induzem a morte celular para proptoses (78), uma vez que nós verificámos para o caspase1 específico e encontrámos intensa imunoreatividade no citoplasma dos adipócitos obesos e não no controlo de adipócitos magros. Além disso, a caspase1 esteve ausente em adipócitos morrendo de apoptose induzida em ratos transgénicos, confirmando assim que os adipócitos obesos hipertróficos morrem por proptoses (79). A obesidade visceral é mais morbígena do que a obesidade subcutânea e a densidade CLS em ratos sob dieta excessivamente rica em gordura é maior na gordura visceral do que na subcutânea. Observamos que a densidade CLS, em ratos geneticamente obesos, correlaciona a positividade com o tamanho dos adipócitos tanto na gordura visceral como na subcutânea, mas a gordura visceral tem maior densidade apesar do seu tamanho menor (39). Assim, o índice CLS (densidade/área média de adipócitos) é quatro vezes maior na gordura visceral do que na gordura subcutânea em db/db (ratos diabéticos obesos). Estes dados oferecem uma explicação para a bem conhecida propriedade morbígena de acumulação de gordura visceral (40). Neste afluxo é interessante que a expressão forçada de PRDM16, um fator de transcrição para o escurecimento, na indução de escurecimento de gordura e todas consequências sadias induzir consequências principalmente na gordura subcutânea (58) e deleção desse gene especificamente na gordura induzir uma transformação da gordura subcutânea numa gordura do tipo visceral com todas as suas consequências insalubres (80). Assim, uma indução farmacológica de fatores de escurecimento poderia ser utilizada para futuras estratégias não necessariamente para a indução de escurecimento real mas apenas para a transformação dos adipócitos do órgão adiposo em células saudáveis mais propensas ao castanho.

 

Observações conclusivas

Em conclusão a lição a retirar da anatomia do órgão adiposo sugere um novo ângulo de perspetiva para o futuro da biologia celular com novas perspetivas preventivas e terapêuticas para doenças epidémicas importantes como a síndrome metabólica e o cancro da mama.

A compreensão dos mecanismos moleculares sublinhando os fenómenos fisiológicos da transdiferenciação reversível desse órgão poderia ajudar na descoberta de novos alvos para fármacos capazes de modular o fenótipo e a fisiologia da célula madura.

 

Reconhecimentos

Com o apoio da UE FP7 Grant agreement HEALTH-F2-2011-278373 to SC

 

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