Doenças Autoimunes Precoces Induzidas Pela Obesidade Infantil

Traduzido para Português no âmbito da iniciativa PerMondo (traduções gratuitas das páginas web e documentos para associações sem fins lucrativos). Projeto dirigido por Mondo Agit. Tradutora: Melissa Guimaraes ; Revisora: Isabella Schiavon

Autora(s):

	Donal O’ Shea
	Endocrinology & Diabetes Mellitus Department St. Vincent’s University Hospital
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Introdução

A obesidade infantil está a aumentar a proporções colossais e trata-se de uma grande preocupação na saúde pública (1).

A obesidade está associada com a inflamação crónica e alteração nas respostas autoimunes. Esta doença crónica e estéril de baixo grau, ou inflamação “fria”, tem sido proposta para apoiar o desenvolvimento das comorbidades relacionadas com a obesidade, incluindo a resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares (2).

A obesidade está também associada com risco aumentado às doenças autoimunes (3) e ao cancro (4), embora a causa ainda não tenha sido completamente estabelecida. O desenvolvimento do sistema imunitário é um processo contínuo durante toda a infância com várias etapas de maturação necessárias para estabelecer respostas autoimunes apropriadas. Estudos para determinar o ambiente inflamatório e a função autoimune na obesidade infantil são fundamentais para determinar as ligações mecanicistas precoces e o desenvolvimento de complicações, de modo que permita a prevenção, deteção e intervenção o mais cedo possível. Uma revisão focada nas doenças autoimunes e investigação relacionada com a obesidade infantil será descrita neste capítulo.

As comorbidades na obesidade infantil mediadas pela inflamação e desregulação autoimune.

Existem múltiplas comorbidades associadas com a obesidade infantil. O aumento da incidência de condições metabólicas, autoimunes e inflamatórias na obesidade juvenil indica o quão cedo podem ocorrer os efeitos adversos na regulação autoimune.

As condições metabólicas como a resistência à insulina (IR) e Diabetes Mellitus Tipo 2 estão a aumentar gradualmente na obesidade infantil (5), com síndrome metabólica a ocorrer em até 50% das crianças obesas nos Estados Unidos da América. Macrófagos têm sido propostos como a principal população autoimune no desenvolvimento da RI. Macrófagos de tecido adiposo (ATM) mudam para um estado pró-inflamatório (M1) na obesidade e subsequentemente secretam o excesso de citocinas pró-inflamatórias que perpetuam o hiperinsulinismo (7). O risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 1 autoimune é aumentado em crianças que têm obesidade ou um maior índice de massa corporal (8), embora o mecanismo subjacente ainda não seja completamente compreendido.

A doença hepática gordurosa não alcoólica em crianças está a tornar-se cada vez mais prevalecente como resultado da epidemia da obesidade. Há estudos da prevalência desta doença (NAFLD) em 50% a 70% das crianças com obesidade (9). A sua apresentação poderá variar nas crianças em semelhança com os adultos, de doença hepática a esteato-hepatite, com o risco de desenvolver fibrose e complicações (10). A super expressão das citocinas pro-inflamatórias e a ativação das células autoimunes inatas são as reações centrais no desenvolvimento da NAFLD. Linfócitos NKT ativos e células de Kupffer (macrófagos específicos do fígado) infiltram-se no tecido hepático (11, 12) e resultam no aumento da secreção dos níveis das citocinas pro-inflamatórias tal como TNF-a e Interferão-gama (13). Estas descobertas também foram descritas num grupo de crianças onde a NAFLD estava fortemente correlacionada com a infiltração das células T no tecido hepático (14).

A asma é uma das condições crónicas mais conhecidas na infância. Crianças com obesidade têm mais probabilidades de desenvolverem asma e obterem formas mais graves da mesma, necessitando de uma maior utilização dos serviços de saúde (15). A obesidade relacionada com a asma aparece como sendo uma entidade diferente da asma comum (16). A asma clássica infantil é atópica na natureza e está relacionada com o fenótipo TH2, com a secreção de citocinas IL-4 e IL-13, e à acessão de respostas a eosinofilia e igE (16). A obesidade infantil associada com a asma é caracterizada pela polarização de células Th1, um mecanismo pro-inflamatório predominante que pode causar respostas autoimunes (17). Na obesidade relacionada com a asma, parece haver uma escassez de inflamação local nas vias aéreas. Em vez disso, o processo patológico é mediado por meio de uma inflamação sistémica (18). Estudos com murídeos demonstram que parte da relação imunológica entre a obesidade e a asma poderá estar relacionada com uma ativação de inflamassoma ou a produção de citocinas IL-17 de células inatas e autoimunes do pulmão (19). Pesquisas até a data apontam para a asma relacionada com a obesidade como sendo parte da inflamação sistémica e da desregulação autoimune que caracterizam o estado de obesidade.

A obesidade é um estado imunossupressor. Existe um aumento de evidência em como a obesidade pode prejudicar as respostas autoimunes a vacinas, como respostas reduzidas à vacina de Hepatite B, como reportado em adultos obesos (20, 21) e vacinas do Tétano como descrito em crianças obesas (22). Durante a Pandemia de Gripe A (H1N1) em 2009, tornou-se aparente como a obesidade era um fator de risco na mortalidade e morbidade da gripe (23). Células dendríticas e células T CD8+ têm mostrado respostas excelentes em relação à gripe na obesidade. A vacinação contra a gripe em crianças e adultos obesos demonstram uma resposta equívoca de anticorpos quando comparado com os seus homólogos não obesos (25), mas após 12 meses, esta resposta diminui significativamente em indivíduos obesos (26). Em todo o mundo, calendários de vacinação para crianças têm sido uma das ferramentas mais poderosas na erradicação da mortalidade e morbidade de doenças transmissíveis. A obesidade em crianças poderá se tornar uma ameaça significante no efeito protetor da vacinação futura.

Esclerose múltipla é uma desordem autoimune mediada e desmielinizante do sistema nervoso central e é a causa mais comum de deficiência neurológica não traumática em jovem adultos e adultos de meia-idade (27). Estudos relatam o relacionamento da obesidade infantil com o risco elevado de desenvolver esclerose múltipla (28-31). Esclerose múltipla, previamente relatada como rara em crianças, está a tornar-se reconhecida cada vez mais nas sociedades de pediatria (32), com um risco particularmente alto em raparigas adolescentes com obesidade. Um mecanismo proposto para o aumento da prevalência desta desordem desabilitante na obesidade é o estado de inflamatório crónico associado e a propensão para a polarização de células Th1 e o desenvolvimento de células CD4+ auto-reativas (29).

A obesidade é agora reconhecida como um fator de risco significante no desenvolvimento de malignidades (4). Vinte por cento dos casos de cancro em adultos são atribuídos à obesidade (4). Em populações de adultos obesos, um aumento de incidentes com diferentes tipos de cancro são descritos como incluindo cancro de mama após a menopausa, cancro de esófago, cancro do pâncreas, cancro de ovário, carcinoma de células renais, cancro do endométrio e cancros hematopoiéticos como a leucemia e linfoma (33). Em geral, as crianças não têm uma grande incidência para o cancro, mas existem evidências em como a obesidade na infância aumenta o risco futuro de obter cancro. Nas crianças com obesidade, há provas de piores resultados de sobrevivência a cancros hematológicos como a Leucemia Linfoblástica Aguda e a Leucemia Mielogênica Aguda (34-36). Na infância e na adolescência, um corpo mais largo está associado a um risco maior de obter Linfoma não Hodgkin numa etapa mais tardia da vida (37). Investigações ainda estão no caminho para tentar determinar o mecanismo exato pelo qual a obesidade aumenta o risco de cancro. Estudos na infância são particularmente importantes pois podem elucidar a conexão com o mecanismo à prior do surgimento de outras comorbidades.

Inflamação na obesidade infantil

A inflamação é processo fisiológico fundamental pelo qual o tecido corporal responde à irritação, infeção e outros ferimentos. Esta poderá ser inflamação aguda, tal como um trauma ou lesão localizada, ou inflamação crónica, tal como ocorre na obesidade ou em doenças autoimunes. Em 1993, Hotamsigil e os seus colegas foram os primeiros a descobrir a relação entre a expressão do tecido adiposo de TNFa e a resistência à insulina ao experimentar num modelo murídeo (38). Desde então, vários estudos relacionados com a obesidade em adultos reafirmaram que alterações inflamatórias crónicas ocorrem na obesidade e que a sobre-expressão destes mediadores pro-inflamatórios desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de comorbidades metabólicas (2-39). Macrófagos de tecido adiposo desempenham um papel distinto na resistência à insulina induzida na obesidade e são os maiores contribuintes para a inflamação do tecido adiposo. Em indivíduos saudáveis, os macrófagos tem um fenótipo M2 regulador, produzindo citocinas anti-inflamatórias incluindo a citocina reguladora arquetípica – IL-10. Na obesidade, existe maior infiltração de macrófagos no tecido adiposo e as células são polarizadas para o fenótipo inflamatório M1, produzindo citocinas pró-inflamatórias incluindo IL-1b (7). A maioria da caracterização do ambiente inflamatório na obesidade tem sido realizado em adultos; discutiremos estudos realizados em grupos de crianças.

A primeira descrição de obesidade relacionada com inflamação em crianças foi realizada por Cook et al em 2000. Eles estudaram um total de 699 crianças com idades entre os 10 e os 11 anos e reportaram que os níveis de Proteína C reativa (CRP) estavam 270% mais altos nas primeiras 50 crianças do índice ponderal comparado com as cinquenta em último (40). Estes achados foram replicados em 3512 crianças com idades entre os 8 e os 16 na pesquisa NHANES III, que reportou que o excesso de peso em rapazes e raparigas têm 3.74 e 3.17 vezes mais chance de ter níveis de CRP mais elevados em comparação com os seus homólogos de peso normal (41). Vários estudos confirmam que níveis elevados de CRP estão presentes em grupos de crianças com obesidade (42-44), mesmo em crianças com 3 anos de idade (45). Esta associação ocorre em diversos grupos étnicos, embora crianças obesas não-caucasianas tenham uma propensão para níveis mais elevados de CRP nomeadamente grupos Sudeste Asiáticos, Hispano-Americanos e Canadianos nativos. Vários estudos prospetivos em adultos mostraram que CRP pode ser preditiva de futuras doenças cardiovasculares, independentemente da obesidade e por essa razão, CRP tem sido proposta como um útil marcador para o diagnóstico precoce da síndrome metabólica e risco cardiovascular na obesidade em crianças (46).

O tecido adiposo humano manifesta citocinas pró-inflamatórias como a interleucina 6 e TNF-a, potencialmente induzindo inflamações sistemáticas de baixo grau em indivíduos com excesso de gordura corporal (2). Estudos que examinaram a produção de IL-6 em pessoas obesas comparado com pessoas não obesa, descrevem vários resultados. Estudos de Utsal et al (44) e Nagel et al (47) descrevem níveis elevados de IL-6 em grupos obesos, enquanto que outros estudos não reportam qualquer diferença (48, 49). Em semelhança, estudos publicados descrevem diversos tipos de expressão de TNF-a em grupos de crianças com obesidade (41, 50). Existem relatos de que outros novos mediadores inflamatórios circulantes são elevados nas crianças obesas. Estes incluem proteínas quimiotáticas, chemerin para além de IL-18, EGF e TNF-R2 (51, 52). A IL-1 é uma citocina libertada a partir de macrófagos em resposta à ativação de grandes e complexas multiproteinas denominadas “inflamassomas”. A Il-1 desempenha um papel chave na toxicidade das células pancreáticas, na progressão da inflamação e indução da resistência à insulina, e por esse motivo, é considerada altamente patogénica nas doenças relacionadas com a obesidade (18). O antagonismo de IL-1b está atualmente a ser alvo de uma possível estratégia terapêutica para diabetes mellitus tipo 2 (19). Elevados níveis de IL-1b tanto em soro (44) quanto em pós estimulação de células mononucleares de sangue periférico (50) têm sido sido descritos em crianças com obesidade. A deteção destas citocinas pro-inflamatórias em crianças obesas são relativas a provável trajetória futura de um aumento de risco cardiovascular e o aparecimento de doenças autoimunes nestas crianças.

Proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP1) é uma chave quimiocina na regulação da migração e infiltração de macrófagos e monócitos (53). A sua interação com as células monocíticas contribui para o estado pro-inflamatório associado com a obesidade. Elevados níveis de MCP1 são descritos em grupos de crianças com obesidade (51, 54). Quando os macrófagos se tornam pro-inflamatórios e há uma clivagem de recetores de haptoglobinas-hemoglobinas, CD163 torna-se regular e é mensurável como solúvel CD163 (sCD163). SCD163 é associado fortemente à resistência à insulina e em estudos com grandes grupos de adultos mostra que está associada a um risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (55). Temos reportado níveis elevados de CD163 em grupos de crianças obesas, refletindo um aumento de ativação de macrófagos com polarização rumo a um fenótipo pro-inflamatório (50). A elevação destes marcadores demonstram que uma inclinação pro-inflamatória de células autoimunes primárias já ocorre precocemente na obesidade e este, por sua vez, contribui para o ambiente pró-inflamatório que subjaz comorbidades relacionadas com a obesidade.

A adiponectina é um dos sensibilizadores de insulina, adipocina anti-aterogênica com propriedades anti-inflamatórias. Os níveis são diminuídos em crianças obesas tão jovens como 6 anos de idade (43). A puberdade tem um efeito significativo sobre os níveis de adiponectina, com níveis diminuídos com a maturação sexual e níveis mais elevados em raparigas do que em rapazes. Um estudo por Mangge et al encontra uma forte correlação entre o aumento da espessura íntima e diminuição dos níveis de adiponectina em crianças com obesidade quando comparadas com crianças mais magras (56), esclarecendo a importância de mediadores inflamatórios no desenvolvimento de fatores de risco cardiovascular.

Alteração de células autoimunes em obesidade infantil

Os monócitos são uma população de células autoimunes, inatas e vitais, que podem ser categorizadas em subconjuntos com base na sua expressão de CD14 como marcador de ativação (57). O aumento de concentração de monócitos e a presença de estado ativado são ambos associados com hiperglicemia e aterosclerose em adultos obesos (58). Estudos em crianças com obesidade demonstram um aumento de concentração de monócitos CD14++ (54) e uma ativação de fenótipo dos monócitos subconjuntos CD14++ (51). Os monócitos clássicos desempenham um papel proeminente nas doenças relacionadas com a obesidade devido à sua expressão de receptores MCP-1 e CCR2. A expressão deste receptor leva ao seu recrutamento no tecido adiposo e tecido vascular por MCP-1. No tecido adiposo, os monócitos diferenciam-se ainda mais em macrófagos que produzem inflamação (59). Isto contribui para inflamação sistemática e progressão de doenças relacionadas com a obesidade.

Linfócitos NKT invariantes (iNKT) são um raro subconjunto de células T inatas que fazem conexão entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa e podem atuar como um elo de ligação entre o sistema imunológico e o sistema metabólico (60). Estudos em murídeos e humanos adultos demonstram que linfócitos iNKT são altamente enriquecidos no tecido adiposo mas quando esse tecido expande na obesidade, os linfócitos iNKT tornam-se escassos (61). Estudos recentes realizados num modelo murídeo demonstraram que ratos com falta de linfócitos iNKT tem um aumento de peso, resistência à insulina e polarização de macrófagos M1 numa dieta alta em gordura. Uma transferência adotiva de linfócitos iNKT levou à diminuição de gordura corporal e da sensibilidade à insulina juntamente com uma diminuição na frequência de macrófagos M1 (60, 62). Quantificamos as frequências dos linfócitos iNKT em crianças obesas comparativamente a crianças não obesas e os níveis demonstrados nas primeiras eram significantemente reduzidos. Demonstramos uma relação inversa entre o aumento da polarização de macrófagos M1, ao usar um marcador substituto, sCD163 e a diminuição da frequência de linfócitos NKT em crianças com obesidade (50). Isto fornece mais evidências de que a desregulação autoimune que contribui para o distúrbio metabólico já está em progresso na infância.

Trabalho de investigação ainda está em andamento para tentar determinar o mecanismo exato pelo qual a obesidade aumenta o risco de cancro. Células circulantes do sistema inato e adaptativo desempenham um papel crítico na vigilância de tumores. As células citotóxicas CD8+ T são consideradas as células efetoras mais fortes do sistema imunológico adaptativo e desempenham um papel integral através da produção de citocinas, transativação e síndrome da lise tumoral (63, 64). As células Natural Killer (NK) são efetoras inatas que podem induzir a morte das células tumorais, exercendo a sua potente capacidade citotóxica sem imunização posterior (63, 65). Células CD8+ T reduzidas e populações de células NK têm sido previamente encontradas em adultos com obesidade (66, 67). Um estudo prospetivo demonstrou uma relação entre a citotoxicidade natural de células mononucleares de sangue periférico e risco de cancro, mostrando que aqueles com menor atividade citotóxica têm o maior risco de obtenção de cancro (68). Mecanismos anti-tumor chave ainda não foram totalmente elucidados na obesidade infantil, mas dado que existem alterações significantes nas células imunológicas nesta fase precoce, é necessária mais investigação.

Existe um número limitado de dados histológicos da infiltração celular do tecido adiposo em crianças com obesidade devido à dificuldade na obtenção de amostras de tecido. Um estudo efetuado por Sbarbati et al ao examinar casos adiposos em 19 crianças com obesidade relatam evidências de lesões elementares (69). Estas lesões são micro granulomatosas em natureza, consistentes em macrófagos e, em menor medida, linfócitos e granulócitos. Estas lesões são provavelmente um resultado da fragilidade do adipócito, com degeneração do mesmo, levando ao recrutamento de macrófagos e fibrose. Este estudo fornece introspeção em que as alterações inflamatórias que caracterizam as doenças relacionadas com a obesidade são precipitadas com a infiltração do tecido adiposo numa fase precoce da obesidade.

A infância é um tempo essencial para o desenvolvimento do sistema imunológico. A obesidade na infância é, hoje em dia, um problema significante na saúde pública. A partir de uma perspetiva clínica, temos visto um surto de doenças que são autoimunes na sua origem, incluindo asma, diabetes mellitus e esclerose múltipla. Estudos que examinaram o perfil imunológico em crianças com obesidade, embora em número limitado, demonstram uma significativa desregulação imunológica numa face precoce à obesidade.

Conclusão

A infância é um tempo essencial para o desenvolvimento do sistema imunológico. A obesidade na infância é, hoje em dia, um problema significante na saúde pública. A partir de uma perspetiva clínica, temos visto um surto de doenças que são autoimunes na sua origem, incluindo asma, diabetes mellitus e esclerose múltipla. Estudos que examinaram o perfil imunológico em crianças com obesidade, embora em número limitado, demonstram uma significativa desregulação imunológica numa face precoce à obesidade. 

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