Contaminants du tissu adipeux et obésité

Auteur(s):

	Robert Barouki
	INSERM UMR-S 1124, Paris, France; Université Paris Descartes, Centre Universitaire des Saints-Pères, Paris, France ; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker-Enfants Malades, 75015 France
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	Jean-Philippe Antignac
	LUNAM Université, Oniris, Laboratoire d’Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments (LABERCA), USC INRA 1329, Nantes, France
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	Claude Emond
	BioSimulation Consulting Inc., Newark, Delaware, USA
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	Karine Clément
	Institute of Cardiometabolism and Nutrition (ICAN), INSERM, Pierre et Marie-Curie University Pitié-Salpêtrière Hospital, 75013, Paris
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	Linda Birnbaum
	National Cancer Institute, National Institutes of Health, Research Triangle Park, North Carolina, USA 27709
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	Michele La Merrill
	Department of Environmental Toxicology, University of California, Davis, CA, 95616, USA
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	Min Ji Kim
	INSERM UMR-S 1124, Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité
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	Bruno Le Bizec
	Prof. Dr. Bruno Le Bizec, is graduated from Nantes University as a Doctor in Analytical Chemistry (PhD, 1995).
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RESUME

Au cours des dernières décennies, l’obésité a augmenté de façon spectaculaire dans le monde entier. Plusieurs raisons y contribuent dont l’alimentation et le mode de vie. Récemment, des données toxicologiques et épidémiologiques ont dévoilé une probable contribution des polluants ou contaminants environnementaux, à l’origine du concept de substance obésogène. L’exposition périnatale à plusieurs perturbateurs endocriniens entraîne une augmentation du poids corporel ultérieure. Des troubles métaboliques, peuvent contribuer pour partie à l’épidémie d’obésité et interagir avec d’autres facteurs de risque. Il est de surcroit prouvé que les polluants du type organique persistant (POP) déclenchent un phénotype inflammatoire dans le tissu adipeux (TA), augmentant ainsi les conséquences pathologiques de l’obésité. Le TA joue également un rôle dans la toxico-cinétique des POP, car il peut stocker ces produits chimiques pendant une longue période et, en ce sens, s’avérer protecteur en cas d‘exposition aiguë. Cependant, des preuves supplémentaires suggèrent que ces produits chimiques peuvent être libérés du TA à faible dose. Ainsi, ce tissu constitue une source endogène d’exposition chronique aux POP.

We can now consider that, in addition to its other metabolic and endocrine functions, the AT has an identified and diverse toxicological function. First, the AT is a target of several chemicals which alters its functions, increase inflammation, and/or modulate the differentiation of precursor cells. For instance, obesogens are exogenous chemicals (food contaminants, pharmaceuticals, personal care products, or environmental toxicants) that directly or indirectly increase obesity through disruption of metabolic, hormonal, or developmental processes (7,8). Second, the AT can store a variety of hydrophobic xenobiotic chemicals, in particular POPs. Third, AT also constitutes a low-grade internal source of stored POPs leading to continuous exposure of other tissues. In this review, we discuss the interaction between pollutants and obesity with a focus on the complex, previously unsuspected, role of AT in toxicology.

INTRODUCTION

Les maladies non transmissibles ont considérablement augmenté dans le monde au cours des dernières décennies (1). L’augmentation de la prévalence de l’obésité est particulièrement significative car il s’agit d’un facteur de risque de l’intolérance au glucose, du syndrome métabolique, du diabète sucré, des maladies cardiovasculaires et hépatiques ainsi que de certains cancers (2).

Le tissu adipeux (TA) des individus obèses est beaucoup plus développé et compte plus de caractéristiques pathologiques que celui des individus minces. Une grande partie de notre compréhension de l’interaction entre l’obésité et les polluants environnementaux repose largement  sur le TA considéré autrefois comme un simple tissu de stockage. Cependant, ses fonctions physiologiques ont été considérablement réévaluées au cours de la dernière décennie (3). Les preuves des fonctions métaboliques, endocriniennes et immunitaire du TA, dont le stroma, se sont accumulées. Une plus grande attention est maintenant accordée à la contribution du TA à la physiopathologie de l’obésité et aux troubles métaboliques, tel le diabète de type 2. Récemment, diverses interactions entre les TA et certains polluants dont les polluants organiques persistants (POP) ont été établies, suggérant le rôle important joué  par ce tissu joue dans la cinétique et la toxicité des POP.

Cette revue résumera les observations récentes sur l’interaction des POP avec le TA et l’obésité (pour plus de détails, voir 4, 5). Les POP ne peuvent pas être métabolisés par le système métabolique xénobiotique et ont donc tendance à s’accumuler dans les écosystèmes et dans les organismes vivants. Les mieux étudiés sont ceux qui figuraient dans la convention de Stockholm dans le but de limiter leur production et leur dissémination en raison de leur éventuelle toxicité à long terme (5, 6). Les POP comprennent certains pesticides organochlorés, les dioxines, les furanes, les polychlorobiphényles et les ignifugeants polybromés. Ils sont difficilement dégradés par les enzymes métabolisant les xénobiotiques (XME), en raison de leur masse et de leur halogénation. Cependant, ils activent certains récepteurs xénobiotiques et certains se lient à des XME tels que CYP1A2 sans subir de transformation catalytique. En raison de leur caractère hydrophobe, les POP ont tendance à se répartir dans des tissus riches en lipides dont le TA et le lait.

Il est désormais acquis qu’en sus de ses autres fonctions métaboliques et endocriniennes, le TA a une fonction toxicologique identifiée et diversifiée. Premièrement, le TA est  la cible de plusieurs produits chimiques qui altèrent ses fonctions, augmentent l’inflammation ou modulent la différenciation des cellules précurseurs. Par exemple, les substances obésogènes sont des produits chimiques exogènes (contaminants alimentaires, produits pharmaceutiques, produits de soins personnels ou substances toxiques pour l’environnement) qui augmentent directement ou indirectement l’obésité en perturbant les processus métaboliques, hormonaux ou de développement. (7,8).  Le TA peut, de plus, stocker divers produits chimiques xénobiotiques hydrophobes, en particulier des POP. Troisièmement, le TA constitue une source interne, de faible niveau, de POP stockés à l’origine de l’exposition continue d’autres tissus. Dans cette revue, nous discutons de l’interaction entre les polluants et l’obésité en mettant l’accent sur le rôle complexe  insoupçonné jusqu’à présent du  TA en toxicologie.

LE CONCEPT DE SUBSTANCE OBESOGENE

On a démontré que l’exposition à certains polluants pendant des périodes de vulnérabilité particulières augmente la masse de TA et contribue à l’obésité au cours de la vie. Les phases de développement, par exemple prénatal, postnatal et pubertaire,  sont  probablement des fenêtres critiques de susceptibilité aux effets obésogènes d’expositions toxiques (9) (figure 1). Les mécanismes de programmation sont encore flous (voir ci-dessous), mais on pense qu’ils impliquent une régulation épigénétique des gènes critiques qui conduisent à un excès de masse grasse plus tard dans la vie. (10, 11).

Figure 1: Modèle de l’effet des contaminants sur le TA. L’exposition à plusieurs substances chimiques, dites obésogènes, pendant la période périnatale mène au développement de l’obésité plus tard dans la vie. Les mécanismes de cet effet de programmation n’ont pas été cernés, Cependant, on pense que des régulations épigénétiques sont impliquées. Les polluants, en particulier les POP, peuvent également interférer avec la biologie du TA, soit en augmentant l’inflammation, soit en perturbant le métabolisme, contribuant ainsi à l’apparition des effets secondaires pathologiques de l’obésité. De tels mécanismes peuvent également avoir lieu au stade adulte et sont donc distincts des effets obésogènes.

Les substances obésogènes sont fréquemment des perturbateurs endocriniens appartenant à plusieurs familles chimiques. Plusieurs études ont été menées sur des POP soit de type dioxine (DL), imitant l’effet de la dioxine sur le récepteur de la dioxine, AhR, soit non DL. Les modèles de rongeurs suggèrent que les produits chimiques DL peuvent être obésogènes. Après exposition à la TCDD (2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine), à la dose  de 100 μg / kg de poids corporel, une fois toutes les 2 semaines pendant 8 semaines, le poids  des souris adultes a augmenté de plus de 40 % par rapport aux souris témoins traitées au C3H / HeN  (13). Ce changement de poids corporel n’a été observé que lorsque les souris ont été nourries avec un régime riche en graisses. Dans une étude d’un mois, une exposition chronique au développement du mélange de BPC Aroclor1254 a été associée à une augmentation du poids corporel des souriceaux du 16^ème au 20^ème  jour post-natal  (14). De plus, l’exposition de souris adultes PCB-77 a conduit à une augmentation de la masse corporelle dépendante d’AhR (15). Cette exposition au PCB-77 a aussi aggravée la stéatose hépatique de souris modèles de risque CVD (16). La stéatose hépatique, attribuée à l’augmentation des triglycérides hépatiques et du cholestérol, a également été provoquée par 50 mg de PCB-169 / kg de poids (17).

Les preuves de l’augmentation de la masse grasse dans les études animales sur les POP non DL sont limitées, mais celle ci est rarement évaluée dans des études signalant une augmentation du poids après exposition aux POP (9). L’exposition prénatale à un éther diphénylique polybromé majeur (PBDE-99, 2,2 ‘, 4,4’, 5-penta-BDE) a augmenté le poids de naissance des souris (18) et l’exposition pré- et postnatale au BDE-47 (2, 2 ‘, 4,4’-tétra-BDE) a augmenté le poids corporel des rats de la naissance à la puberté (à la fin de l’étude) (19). Dans la plus longue étude sur le lien entre l’exposition développementale aux PBDE et le poids, chez les souris mâles exposées au BDE47 10 jours après la naissance, le poids du corps avait augmenté du 47^éme  jour post natal à la fin de l’étude, à l’âge de 4 mois (20).

Ces études révèlent des effets significatifs sur la composition corporelle de l’exposition périnatale aux PBDE, mais les mécanismes restent flous et les données doivent être interprétées avec prudence car certaines préparations de BDE pourraient être contaminées par des produits chimiques DL. Dans l’exposition périnatale à l’acide perfluorocaténoïque (PFOA) qui n’est pas un POP traditionnel, les effets obésogènes n’apparaissent que plus tard dans la vie. Les souris exposées à de faibles concentrations de PFOA in utero avaient une masse corporelle accrue une fois matures, avec une courbe de réponse en forme de U inversé (21). À 18 mois, il n’y avait plus d’effet sur le poids de la souris, cependant, la relation dose-réponse entre les niveaux d’exposition in utero au PFOA et la masse de TA brun abdominal chez les souris âgées était positive, alors qu’une relation négative était observée avec la masse de TA blanc. Conformément aux résultats expérimentaux, une récente étude humaine prospective a démontré que les niveaux de PFOA maternels pendant la grossesse étaient associés à l’obésité chez les filles 20 ans plus tard (22). Les pesticides organochlorés peuvent également augmenter l’adiposité. Par exemple, l’exposition orale au DDT a augmenté le poids corporel ou la masse grasse de la progéniture de souris et de rats dans plusieurs études multigénérationnelles (11, 23, 24).

Plusieurs études évaluant les effets obésogènes ont été consacrées à d’autres polluants qui ne sont pas persistants, en particulier les perturbateurs endocriniens. Beaucoup d’efforts ont été consacrés au bisphénol A (BPA). Dans de nombreux cas, l’exposition périnatale au BPA a entraîné une augmentation du poids corporel tard dans la vie (voir les revues 25 et 26). Des courbes de fonctions non monotones ont parfois été observées. Cependant, l’effet du BPA n’était pas toujours cohérent, suggérant que des conditions expérimentales spécifiques étaient nécessaires pour révéler ses effets obésogènes. Ceci suggère que l’interaction de ce produit chimique avec d’autres facteurs environnementaux dont le régime alimentaire est critique pour observer l’effet obésogène. Des études chez l’homme ont récemment démontré que l’exposition fœtale au BPA était associée à une augmentation de l’IMC chez les enfants de 4 ans (27). Un autre obésogène bien étudié est le tributylin (TBT). L’exposition périnatale au TBT entraîne une augmentation transgénérationnelle de la masse grasse  (28, 29). Ces effets ont été liés à l’activation par le TBT de l’hétérodimère PPARγ / RXRα et à une éventuelle implication des effets épigénétiques. Les effets d’expositions plus complexes telles que le tabagisme maternel et la pollution de l’air, qui sont également corrélés avec l’obésité de la progéniture, ne seront pas abordés ici.

LES CONSEQUENCES METABOLIQUES DE L’OBESITE SONT-ELLES INDUITES PAR LES POLLUANTS ?

L’obésité entraîne une prédisposition à d’autres maladies métaboliques telles le diabète de type 2 et des facteurs de risque métabolique, par exemple une élévation modérée de la glycémie, une hypertriglycéridémie ou des taux bas de HDL. Plusieurs études épidémiologiques menées à la suite d’une exposition industrielle de travailleurs ou d’une contamination accidentelle par des POP ont trouvé une relation entre la concentration sérique de certains POP et les marqueurs du diabète ou d’un état pré diabétique. C’est le cas de la cohorte Seveso dans laquelle une augmentation du syndrome métabolique (mais pas de l’obésité) a été observée chez les femmes exposées à la dioxine avant l’âge de 12 ans (30). Une telle corrélation a également été trouvée dans une vaste étude réalisée dans la population générale (31). Des études prospectives chez les personnes âgées ont également indiqué un rôle possible de certains POP dans la pathogenèse du diabète de type 2 (32). Quelques études expérimentales corrèlent aussi clairement les mélanges de POP avec l’apparition du syndrome métabolique chez le rat (33). Un atelier du National Toxicology Program a conclu que les POP étaient associés au diabète de type 2, mais qu’aucune relation causale n’a pu être établie à ce stade (34). Une étude récente a montré que les individus métaboliquement sains mais obèses présentaient des concentrations plasmatiques plus faibles de plusieurs classes de POP que les individus obèses présentant des anomalies métaboliques (35). D’autres polluants étaient également associés à des maladies métaboliques mais seuls les POP ont été discutés ici.

Les interactions entre l’obésité, les POP et les perturbations métaboliques ont été élucidées dans plusieurs études mécanistiques. En raison de l’implication du TA dans les maladies métaboliques,  l’hypothèse que ce tissu pourrait être une cible des POP a été émise ; de fait plusieurs effets ont été identifiés. Comme nous le verrons plus tard, sa vulnérabilité peut être due à sa capacité à accumuler des POP. La plupart des études étaient menées in vitro ou ex vivo, Récemment, l’effet des POP sur le TA des rongeurs a été évalué. On a démontré que les POP présentaient des effets anti-insuline dans des modèles cellulaires d’adipocytes. Par exemple, la dioxine a réprimé l’expression de le transporteur de glucose Glut4 et la lipoprotéine lipase dans des cellules 3T3-F442a (36). Cet effet anti-insuline n’est ni général ni cohérent pour tous les gènes. En effet, alors que la dioxine inhibe l’action de l’insuline sur certains gènes tel IGFBP1 dans les hépatocytes (37), elle a un effet différent sur d’autres gènes comme PEPCK hépatique, car elle tend à inhiber la gluconéogenèse dans ce tissu à l’instar de  l’insuline (38).

L’inflammation du TA est l’une des caractéristiques de l’obésité et le phénotype inflammatoire est critique dans les maladies métaboliques. On a démontré que les POP induisent des gènes pro-inflammatoires dans  les adipocytes des rongeurs (36). Nous avons trouvé des effets similaires dans les adipocytes humains (39). Fait important, chez les souris traitées avec de la dioxine, non seulement l’expression des gènes pro-inflammatoires est augmentée mais ce tissu est envahi par les macrophages et les lymphocytes (39). Enfin, on a établi que la dioxine inhibe la différenciation des cellules précurseurs des adipocytes dans certains systèmes modèles et antagonise les effets de PPARγ. Cependant, les mécanismes sous jacents demeurent hypothétiques (40). En conclusion, les préadipocytes et les adipocytes sont ciblés par des POP qui semblent perturber certaines voies de signalisation et de différenciation et induire une inflammation.

LE TA ET L’OBESITE JOUENT-ILS UN ROLE PROTECTEUR ?

Le TA est donc un compartiment qui contient une grande quantité de POP, en particulier dans les organismes situés au sommet de la chaîne alimentaire. Une telle bioaccumulation entraîne une augmentation de la teneur en POP avec l’âge (41). Les POP sont absorbés par les adipocytes et localisés dans les gouttelettes lipidiques (42). Cependant, leur localisation précise et leurs effets réels au niveau subcellulaire sont mal compris. On pense néanmoins que l’accumulation dans le TA en diminue la disponibilité pour d’autres cellules et tissus, limitant ainsi la toxicité. Les données  expérimentales sont en faveur d’une  fonction protectrice du TA. En effet, des études menées dans les années 80 à 90 ont montré une corrélation inverse entre la toxicité des POP et la masse grasse de différentes espèces animales. Les auteurs ont comparé la toxicité à 30 jours de la TCDD chez une vingtaine d’espèces terrestres et ont montré une corrélation positive entre leur IMC et la DL50 (dose entraînant la mort de 50% des animaux) de la dioxine (43). Ils en ont conclu que les espèces ayant la masse grasse la plus élevée avaient tendance à présenter une meilleure résistance à la dioxine dans ce test d’exposition aiguë particulier. Ces conclusions étaient cohérentes avec des études montrant le lien entre la résistance des espèces aquatiques à la dioxine et leur masse grasse, conduisant à la notion paradoxale de «survie du plus gros» (44). Cependant, ces observations ne suffisent pas à  démontrer le rôle exclusif de l’IMC comme facteur discriminant les espèces sensibles des résistantes. Des arguments solides sont en faveur d’une contribution majeure de l’affinité d’origine génétique  du récepteur arylhydrocarbone pour la dioxine.

Soulignons que cette fonction protectrice du TA a été révélée lors de tests d’exposition aiguë ou subaiguë. Ces traitements à haute dose peuvent permettre la distribution des polluants à tous les tissus à moins qu’un «filtre» efficace ou un système tampon ne puisse les capter, diminuant ainsi l’exposition des tissus les plus sensibles. Ce rôle est joué par la répartition des POP dans les tissus riches en lipides. Ce système de protection cinétique n’inclut pas seulement le TA. On a en effet, montré que des protéines telles que  CYP1A2 hépatique, inductible par la dioxine, peuvent se lier à ce polluant en particulier lors d’expositions aiguës ou subaiguës et jouent un rôle important dans sa toxicocinétique (45). On pense maintenant que les POP sont d’abord distribués dans tout le corps et ensuite captés par le compartiment des protéines inductibles du foie, l’excès étant redistribué dans le TA. De toute évidence, la cinétique de ces mécanismes de distribution dépend fortement de la dose de traitement et de la charge induite pour le corps (46). De plus, dans plusieurs troubles métaboliques, des gouttelettes lipidiques sont présentes dans d’autres tissus tels que le foie, les muscles, le cœur, etc. et à l’origine des conséquences potentielles liées au stockage de POP.

Le TA pourrait également être impliqué dans la demi-vie sanguine plus élevée des POP chez les enfants. En effet, les nouveau-nés ont une charge corporelle élevée due au transfert placentaire pendant la grossesse puis à l’allaitement. Un taux d’élimination sanguine plus élevé chez les enfants que chez les adultes pourrait s’expliquer par la dilution des POP dans les tissus, dont le TA, plutôt que par un métabolisme plus actif. Nous disposons de preuves indirectes d’un rôle protecteur sur la base d’études chez l’homme. L’association entre la masse grasse et la mortalité dépend de la concentration sérique de POP. En effet, chez les individus ayant une faible concentration de POP, la mortalité augmentait avec la masse grasse, tandis que chez ceux dont les concentrations étaient élevées, elle tendait paradoxalement à diminuer avec la masse grasse (47). Ces observations peuvent être expliquées par une fonction protectrice du TA qui devient significative à des niveaux élevés de contamination par les POP.

Le TA est-il une source d’exposition endogène?

Comme mentionné plus haut, les POP et autres contaminants lipophiles se répartissent en fonction de leur affinité pour les protéines et les lipides et sont stockés principalement dans le foie et le TA. Ils sont aussi présents dans le sang à partir duquel ils peuvent contaminer d’autres tissus. La teneur en POP dans le sang peut être liée à leur libération par des tissus de stockage ou à des contaminants récemment absorbés. Plusieurs observations chez l’homme et chez l’animal suggèrent que la libération de polluants du TA est une source importante de POP dans le sang.

Chez l’homme, la plupart des preuves ont été recueillies à partir d’études sur la perte de poids drastique chez les personnes obèses. Une telle perte de poids peut être obtenue volontairement par régime et chirurgie bariatrique et pourrait conduire à une diminution atteignant 30 kg de masse grasse voire plus. Plusieurs études indépendantes ont montré une augmentation des POP sanguins lors de la perte de masse grasse provoquée par un régime seul, ou associé à la chirurgie bariatrique (48, 49). Si l’augmentation des concentrations sanguines de POP au cours de la perte de poids est liée à leur libération du TA, des changements dans la teneur en POP de ce tissu devraient survenir. Ceci a été étudié par Kim et al (49) qui ont déterminé les concentrations de POP dans le sang et le TA et ont évalué la masse grasse : la concentration de POP dans le TA (exprimée par gramme de lipides) augmente avec la perte de poids. Bien qu’en apparence paradoxal, ceci n’est pas surprenant : la diminution importante de  la masse grasse a pour conséquence une concentration accrue de polluants, Les POP libérés peuvent, par exemple, être absorbés facilement par la masse grasse résiduelle. Nous avons observé, dans le même sens, que les concentrations de POP dans le TA des individus obèses sont inférieures à celles des individus maigres. Cependant, la quantité totale de POP stockés dans la masse grasse est 2 à 3 fois plus élevée chez les obèses que chez les témoins minces. De plus, cette quantité totale a tendance à diminuer de 15 % lors de la perte de poids au moins pour certains POP. Cette observation suggère qu’il existe bien un certain degré de libération de POP par le TA lors de la perte de poids et que cette libération entraîne une diminution modérée de la teneur totale en POP.

Les preuves expérimentales suggèrent également une redistribution des POP de leurs sites de stockage vers le TA. En effet, une étude montre que chez les rongeurs prétraités avec de l’hexachlorobenzène radiomarqué, la perte de poids conduit à une augmentation fonction du temps de la teneur cérébrale en ce composé (50). L’étude montre que la perte de poids qui altère la distribution des polluants lipophiles est à l’origine d’une augmentation des dépôts dans le cerveau et d’autres tissus sensibles et source potentielle de conséquences toxiques.

Des études d’observation ont également été réalisées chez des éléphants de mer des latitudes nordiques.  Ces animaux accumulent une grande quantité de graisse afin de faire face à un jeûne prolongé. Leur graisse est contaminée par des PCB. Pendant la période de jeûne qui peut durer plusieurs semaines, ils perdent une grande quantité de graisse. Debier et al (51) ont montré une augmentation de la concentration sérique de PCB au cours du jeûne, probablement due à leur libération des dépôts adipeux. Fait intéressant, la concentration de PCB a également augmenté dans certains de ces dépôts (dépôts spécifiques) en raison de la diminution de la masse grasse. Cependant, d’autres dépôts de graisse n’ont pas subi de changements similaires, suggérant des différences dans la cinétique d’échange et de libération de POP. La libération de POP pendant le jeûne pourrait entraîner des effets toxiques.

Une question cruciale est de savoir si la libération de POP du TA observée pendant la perte de poids peut avoir des effets toxiques dans d’autres organes et tissus. Des preuves indirectes ont été obtenues chez l’homme à partir de plusieurs études sur la perte de poids déclenchée par un régime  associé ou non à la chirurgie bariatrique. Nous avons montré que l’augmentation dynamique des POP sériques lors d’une perte de poids drastique était corrélée à une amélioration retardée et réduite des paramètres lipidiques sanguins et des biomarqueurs hépatiques (49). Des corrélations entre les concentrations sanguines de POP et d’autres paramètres cliniques en particulier métaboliques et musculaires ont également été observées chez l’homme par le groupe de Tremblay qui a mené les études princeps en la matière (52).

CONCLUSION ET HYPOTHESES

Figure 2: Le devenir d’un polluant organique persistant (POP). La plupart des xénobiotiques sont métabolisés d’abord par le foie et sont donc détoxifiés. Le système de détoxification a tendance à rendre les xénobiotiques hydrophobes plus hydrophiles, ce qui conduit à leur élimination dans l’urine. Plusieurs xénobiotiques halogénés ne sont pas métabolisés et ont donc tendance à se lier aux protéines du foie et à la masse grasse. Ils peuvent donc persister pendant des années dans le corps et constituer une menace potentielle à long terme puisqu’ils peuvent être libérés à bas bruit de ces compartiments.

Le TA semble jouer un rôle critique dans la cinétique des POP et dans leurs effets pathogènes. Il joue un rôle majeur au même titre que le compartiment des protéines hépatiques, dans le stockage des POP et dans la prévention de leur distribution dans des tissus plus sensibles. Cependant, la capacité de stockage du TA est constitutive et non inductible. Ce système cinétique agit comme un tampon dans des conditions d’exposition aiguë ou subaiguë. Cependant, il transforme une exposition aiguë en une exposition interne à long terme de bas grade (voir la figure 2). Il transforme ainsi une menace immédiate en une menace chronique latente. Ce système tampon illustre parfaitement une hypothèse développée précédemment (53) qui propose que les systèmes qui protègent contre l’exposition aiguë aux xénobiotiques contribuent à leur toxicité chronique. En plus de ces fonctions, le TA constitue une cible de la toxicité des POP. En effet, le principal effet toxique déclenché par ces composés est l’inflammation, facteur de risque bien connu des maladies métaboliques. Ces observations sont en faveur de la contribution des POP aux maladies métaboliques et suggèrent que l’altération du TA pourrait au moins en partie médier ces effets.

REFERENCES

1. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014 May 28. Epub ahead of print.
2. Ludescher B, Machann J, Eschweiler GW, et al. Correlation of fat distribution in whole body MRI with generally used anthropometric data. Invest radiol 2009;44:712-9.
3. Lafontan M. Historical perspectives in fat cell biology: the fat cell as a model for the investigation of hormonal and metabolic pathways. American journal of physiology 2012;302:C327-59.
4. La Merrill M, Emond C, Kim MJ, et al. Toxicological function of adipose tissue: focus on persistent organic pollutants. Environ Health Perspect 2013;121:162-9.
5. Lee DH, Porta M, Jacobs DR Jr, Vandenberg Chlorinated Persistent Organic Pollutants, Obesity, and Type 2 Diabetes. Endocr Rev. 2014 Jan 31. Epub ahead of print.
6. Pelletier C, Imbeault P, Tremblay A. Energy balance and pollution by organochlorines and polychlorinated biphenyls. Obes Rev 2003;4:17-24.
7. Grun F, Blumberg B. Perturbed nuclear receptor signaling by environmental obesogens as emerging factors in the obesity crisis. Rev Endocr Metab Disord 2007;8:161-71.
8. Schug TT, Janesick A, Blumberg B, Heindel JJ. Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;127:204-15.
9. Barouki R, Gluckman PD, Grandjean P, Hanson M, Heindel JJ. Developmental origins of non-communicable disease: Implications for research and public health. Environ Health 2012 ;11:42.
10. Skinner MK, Manikkam M, Tracey R, et al. Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity. BMC Med 2013;11:228.
11. Tang-Peronard JL, Andersen HR, Jensen TK, Heitmann BL. Endocrine-disrupting chemicals and obesity development in humans: a review. Obes Rev 2011;12: 622-36.
12. Zhu BT, Gallo MA, Burger CW, Jr., et al. Effect of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin administration and high-fat diet on the body weight and hepatic estrogen metabolism in female C3H/HeN mice. Toxicol Appl Pharmacol 2008;226:107-18.
13. Branchi I, Alleva E, Costa LG. Effects of perinatal exposure to a polybrominated diphenyl ether (PBDE 99) on mouse neurobehavioural development. Neurotoxicology 2002;23:375-84.
14. Arsenescu V, Arsenescu RI, King V, Swanson H, Cassis LA. Polychlorinated biphenyl-77 induces adipocyte differentiation and proinflammatory adipokines and promotes obesity and atherosclerosis. Environ Health Perspect 2008;116:761-8.
15. Hennig B, Reiterer G, Toborek M, et al. Dietary fat interacts with PCBs to induce changes in lipid metabolism in mice deficient in low-density lipoprotein receptor. Environ Health Perspect 2005;113:83-7.
16. Kohli KK, Gupta BN, Albro PW, Mukhtar H, McKinney JD. Biochemical effects of pure isomers of hexachlorobiphenyl: fatty livers and cell structure. Chem Biol Interact 1979;25: 139-56.
17. Lilienthal H, Hack A, Roth-Harer A, Grande SW, Talsness CE. Effects of developmental exposure to 2,2 ,4,4 ,5-pentabromodiphenyl ether (PBDE-99) on sex steroids, sexual development, and sexually dimorphic behavior in rats. Environ Health Perspect 2006;114:194-201.
18. Suvorov A, Battista MC, Takser L. Perinatal exposure to low-dose 2,2′,4,4′-tetrabromodiphenyl ether affects growth in rat offspring: what is the role of IGF-1? Toxicology 2009;260:126-31.
19. Gee JR, Moser VC. Acute postnatal exposure to brominated diphenylether 47 delays neuromotor ontogeny and alters motor activity in mice. Neurotoxicol Teratol 2008;30: 79-87.
20. Hines EP, White SS, Stanko JP, Gibbs-Flournoy EA, Lau C, Fenton SE. Phenotypic dichotomy following developmental exposure to perfluorooctanoic acid (PFOA) in female CD-1 mice: Low doses induce elevated serum leptin and insulin, and overweight in mid-life. Mol Cell Endocrinol 2009;304:97-105.
21. Halldorsson TI, Rytter D, Haug LS, et al. Prenatal Exposure to Perfluorooctanoate and Risk of Overweight at 20 Years of Age: A Prospective Cohort Study. Environ Health Perspect 2012;120:668-73.
22. Tomatis L, Turusov V, Day N, Charles RT. The effect of long-term exposure to DDT on CF-1 MICE. International Journal of Cancer 1972;10:489-506.
23. Thayer KA, Heindel JJ, Bucher JR, Gallo MA. Role of environmental chemicals in diabetes and obesity: a National Toxicology Program workshop review. Environ Health Perspect 2012;120:779-89.
24. Vom Saal FS, Nagel SC, Coe BL, Angle BM, Taylor JA. The estrogenic endocrine disrupting chemical bisphenol A (BPA) and obesity. Mol Cell Endocrinol 2012;354:74-84.
25. Valvi D, Casas M, Mendez MA, et al. Prenatal bisphenol a urine concentrations and early rapid growth and overweight risk in the offspring. 2013;24:791-9.
26. Grün F, Watanabe H, Zamanian Z, et al. Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates. Mol Endocrinol 2006;20:2141-55.
27. Chamorro-García R, Sahu M, Abbey RJ, Laude J, Pham N, Blumberg B. Transgenerational inheritance of increased fat depot size, stem cell reprogramming, and hepatic steatosis elicited by prenatal exposure to the obesogen tributyltin in mice. Environ Health Perspect. 2013;121:359-66.
28. Warner M, Mocarelli P, Brambilla P, et al. Diabetes, metabolic syndrome, and obesity in relation to serum dioxin concentrations: the Seveso women’s health study. Environ Health Perspect 2013;121:906-11.
29. Lee DH, Lee IK, Jin SH, Steffes M, Jacobs DR Jr. Association between serum concentrations of persistent organic pollutants and insulin resistance among nondiabetic adults: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002. Diabetes Care 2007;30:622-8.
30. Lee DH, Lind PM, Jacobs DR Jr, Salihovic S, van Bavel B, Lind L. Polychlorinated biphenyls and organochlorine pesticides in plasma predict development of type 2 diabetes in the elderly: the prospective investigation of the vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study. Diabetes 2011;34:1778-84.
31. Ruzzin J, Petersen R, Meugnier E, et al. Persistent organic pollutant exposure leads to insulin resistance syndrome. Environ Health Perspect. 2010;118:465-71.
32. Taylor KW, Novak RF, Anderson HA, et al. Evaluation of the association between persistent organic pollutants (POPs) and diabetes in epidemiological studies: a national toxicology program workshop review. Environ Health Perspect 2013;121:774-83.
33. Gauthier MS, Rabasa-Lhoret R, Prud’homme D, et al. The metabolically healthy but obese phenotype is associated with lower plasma levels of persistent organic pollutants as compared to the metabolically abnormal obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E1061-6.
34. Kern PA, Dicker-Brown A, Said ST, Kennedy R, Fonseca VA. The stimulation of tumor necrosis factor and inhibition of glucose transport and lipoprotein lipase in adipose cells by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Metabolism 2002;51:65-8.
35. Marchand A, Tomkiewicz C, Marchandeau JP, Boitier E, Barouki R, Garlatti M. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin Induces Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-1 Gene Expression and Counteracts the Negative Effect of Insulin. Mol Pharmacol 2005;67:444-52.
36. Stahl, BU, Beer DG, Weber LW, Rozman K. Reduction of hepatic phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) activity by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) is due to decreased mRNA levels. Toxicology 1993;79:81-95.
37. Kim MJ, Pelloux V, Guyot E, et al. Inflammatory Pathway Genes belong to Major Targets of Persistent Organic Pollutants in Adipose Cells. Environ Health Perspect 2012;120:508-14.
38. Remillard, R., Bunce NJ. Linking dioxins to diabetes: epidemiology and biologic plausibility. Environ Health Perspect 2002;110:853-8.
39. Hue O, Marcotte J, Berrigan F, et al. Plasma concentration of organochlorine compounds is associated with age and not obesity. Chemosphere 2007;67:1463-7.
40. Bourez S, Le Lay S, Van den Daelen C, et al. Accumulation of polychlorinated biphenyls in adipocytes: selective targeting to lipid droplets and role of caveolin-1. PLos One 2012;7: e31834.
41. Geyer HJ, Schramm KW, Scheunert I, et al. Considerations on genetic and environmental factors that contribute to resistance or sensitivity of mammals including humans to toxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and related compounds. Part 1: Genetic factors affecting the toxicity of TCDD. Ecotoxicol Environ Saf 1997;36:213-30.
42. Lassiter, RR, Hallam, TG. Survival of the fattest: Implications for acute effects of lipophilic chemicals on aquatic populations. Environ Toxicol. Chem 1990;9: 585–95.
43. DeVito MJ, Ross DG, Dupuy AE Jr, Ferrario J, McDaniel D, Birnbaum LS. Dose-response relationships for disposition and hepatic sequestration of polyhalogenated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans, and biphenyls following subchronic treatment in mice. Toxicol Sci 1998;46:223-34.
44. Emond C, Birnbaum LS, DeVito MJ. Use of a physiologically based pharmacokinetic model for rats to study the influence of body fat mass and induction of CYP1A2 on the pharmacokinetics of TCDD. Environ Health Perspect 2006;114:1394-400.
45. Hong NS, Kim KS, Lee IK, et al. The association between obesity and mortality in the elderly differs by serum concentrations of persistent organic pollutants: a possible explanation for the obesity paradox. Int J Obes (Lond) 2012;36:1170-5.
46. Hue O, Marcotte J, Berrigan F, et al. Increased plasma levels of toxic pollutants accompanying weight loss induced by hypocaloric diet or by bariatric surgery. Obes Surg 2006;16:1145-54.
47. Kim MJ, Marchand P, Henegar C, et al. Fate and complex pathogenic effects of dioxins and polychlorinated biphenyls in obese subjects before and after drastic weight loss. Environ Health Perspect 2011;119:377-83.
48. Jandacek RJ, Anderson N, Liu M, Zheng S, Yang Q, Tso P. Effects of yo-yo diet, caloric restriction, and olestra on tissue distribution of hexachlorobenzene. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005;288:G292-9.
49. Debier C, Chalon C, Le Boeuf BJ, de Tillesse T, Larondelle Y, Thomé JP. Mobilization of PCBs from blubber to blood in northern elephant seals (Mirounga angustirostris) during the post-weaning fast. Aquat Toxicol 2006;80:149-57.
50. Imbeault P, Tremblay A, Simoneau JA, Joanisse DR. Weight loss-induced rise in plasma pollutant is associated with reduced skeletal muscle oxidative capacity. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;282:E574-9.
51. Barouki R Linking long-term toxicity of xeno-chemicals with short-term biological adaptation. Biochimie 2010;92:1222-6.
52. La Merrill M, Birnbaum LS. Childhood obesity and environmental chemicals. Mt Sinai J Med 2011;78:22-48