Esteatose hepática não alcoólica da criança

Traduzido para Português pelo Grupo Nacional de Estudo e Investigação em Obesidade Pediátrica (GNEIOP). Tradutora Carla Laranjeira (Pediatra, Hospital dos Lusíadas Porto):. Revisor: Pr Carla Rêgo

Autora(s) :

	Valerio Nobili
	“Bambino Gesù” Children Hospital, P.zzle Sant’Onofrio, 4, 00165 Rome Italy Phone: 0039 06/68592807 / Fax: 06/68592807
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Introdução

O fígado gordo não-alcoólico (NAFLD) é atualmente uma das principais causas de doença hepática crónica na criança (1). Define-se como a infiltração de gordura hepática em >5% dos hepatócitos, detetados por biópsia hepática, na ausência de ingestão alcoólica excessiva (<20g/dia), evidência de doença vírica, autoimune ou induzida por drogas. Inclui um espectro de doença hepática, desde a simples acumulação de gordura intra-hepática (esteatose) até diferentes graus de inflamação necrótica e fibrose (esteatohepatite ) (2). A incidência crescente de NAFLD reflete o aumento do número de indivíduos obesos a nível mundial. De facto, está caracteristicamente associado a disfunção metabólica, o que determina um risco acrescido de diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico (SM) e doença cardiovascular, mesmo em idade pediátrica.

A literatura não nos fornece até ao momento, dados de seguimento a longo prazo, da história natural e prognóstico da NAFLD em idade pediátrica, mas sabe-se que, em indivíduos suscetíveis, pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular (3).

Epidemiologia e fisiopatologia

A prevalência de NAFLD em idade pediátrica estima-se entre 3% e 10%. Este grande intervalo de prevalência é influenciado pelo método diagnóstico usado para detetar o fígado gordo: a histologia hepática é o método padrão para diagnóstico de NAFLD, mas valores ligeiramente elevados das enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ) na ausência de consumo excessivo de álcool ou outras causas de esteatose, associado a uma evidência ecográfica de aumento de ecogenicidade, são habitualmente usados como método não invasivo de diagnóstico de NAFLD pediátrica.

A NAFLD em crianças está associada a características comuns do SM, especialmente a resistência à insulina, obesidade e diabetes mellitus tipo 2. A prevalência de NAFLD em doentes hiperglicémicos é superior, e a resistência à insulina é mais grave em indivíduos com NASH do que naqueles com esteatose simples. A NAFLD, e particularmente a NASH, é considerada o componente hepático do SM.

O consumo de refrigerantes pode aumentar a prevalência de NAFLD, independentemente do SM. O consumo frequente de refrigerantes promove a acumulação de gordura no fígado pelo efeito da frutose, que faz aumentar a lipogénese, e potencialmente aumenta a resistência à insulina e a inflamação (4). A NAFLD é mais prevalente em adolescentes, especialmente se tiverem excesso de peso (5). Os fatores que podem explicar a maior prevalência de NAFLD em adolescentes incluem as hormonas sexuais e a resistência à insulina que ocorre na puberdade, a tendência para as escolhas alimentares pouco saudáveis e o sedentarismo. É mais comum no sexo masculino do que no sexo feminino, com uma razão de 2:1. Tem sido formulada a hipótese de que os estrogénios podem ser potencialmente protetores do fígado; ou que os andrógenos podem agravar a NASH. A etnia também pode afetar a prevalência da NAFLD: fígado gordo é mais comum em crianças hispânicas do que em caucasianas. As diferenças étnicas poderão dever-se a taxas mais elevadas de resistência à insulina, a diferenças da adiposidade visceral em indivíduos com índice de massa corporal (IMC) semelhante, mas também como resultado de fatores socioeconómicos. No entanto, ainda não é conhecida de que forma a idade, sexo e etnia, influenciam o desenvolvimento e progressão da NAFLD em crianças obesas e/ou resistentes à insulina (6-11).

A evidência de que apenas uma parte dos pacientes com NAFLD evoluem para NASH, sugere que a progressão da doença depende provavelmente da interação entre fatores ambientais e predisposição genética. Múltiplos fatores estão envolvidos nos mecanismos patogénicos. Desde há uma década que a chamada hipótese “two-hits” tem sido usada para explicar a fisiopatologia da NAFLD / NASH, mas este modelo não foi suficiente para explicar o desenvolvimento desta patologia, pelo que atualmente muitos autores consideram mais plausível a chamada hipótese “multiple hit”. A esteatose hepática resulta de uma interação mais complexa do que a descrita na hipótese “two-hits”, uma vez que essa interação envolve a dieta, o sistema metabólico, a resposta do hospedeiro e o seu ambiente inflamatório. De facto, o tecido adiposo é um órgão endócrino metabolicamente ativo que promove a libertação de citoquinas pró-inflamatórias tais como TNF-alfa e IL6, assim como a supressão de adipocinas benéficas tais como a adiponectina. Esta situação conduz ao desenvolvimento de resistência periférica à insulina e hiperinsulinémia e aumenta o transporte de ácidos gordos para o hepatócito. A alteração da normal sinalização da insulina no hepatócito e o excesso de ácidos gordos origina um desequilíbrio do metabolismo lipídico, caracterizado pela sobre-ativação de fatores de transcrição da lipogénese, fazendo com que mais ácidos gordos e glicose entrem nestas vias lipogenéticas. A beta-oxidação nas mitocôndrias também é inibida, assim como a incorporação e secreção de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), resultando na acumulação de triglicerídeos dentro do hepatócito. A gluconeogénese não é suprimida, apesar da hiperinsulinemia, e os níveis de glicose aumentados fornecem mais substrato para a lipogénese, através de um mecanismo de feedback positivo (12-14).

O papel do intestino tem sido recentemente considerado neste mecanismo de regulação metabólica. Tem sido demonstrado que um aumento de produtos de bactérias intestinais dependentes da dieta (isto é, endotoxinas, proteínas, ADN, metabolitos), e a consequente ativação das vias de sinalização dos recetores tipo-Toll podem induzir inflamação e progressão da esteatose hepática para NASH e fibrose. Este processo parece estar agravado pelo aumento da permeabilidade intestinal, que se verifica em indivíduos com doença hepática, onde o intestino parece passar por um processo de rutura das junções intercelulares, eventualmente revertida por modificações da microbiota intestinal (15) (ver capítulo de terapêutica).

Diagnóstico

Um documento recente do Comité de Hepatologia da ESPGHAN (16) veio clarificar a abordagem diagnóstica da NAFLD na infância. A NAFLD é mais frequente em crianças com mais de 10 anos de idade, que apresentam sobrepeso/obesidade. O diagnóstico de NAFLD precisa do reconhecimento de fígado gordo, e a exclusão de outras causas de esteatose (Tabela 1).

A biópsia hepática é o método de eleição para o diagnóstico de NAFLD, e o único que permite distinguir NASH de esteatose simples, e determinar a fibrose e a gravidade da lesão hepática. No entanto, como a biópsia hepática é um procedimento invasivo, a sua utilização deverá ser reservada a indivíduos com achados evidentes de NASH. São usados exames não invasivos (parâmetros bioquímicos, exames de imagem e biomarcadores séricos) na abordagem diagnóstica inicial do fígado gordo. Os testes de função hepática, juntamente com técnicas de imagem, são comumente usados como marcadores indiretos de esteatose hepática. A fiabilidade destes exames não está provada, e a sensibilidade e a especificidade não são conhecidas. As transaminases, juntamente com o doseamento de glicose, triglicerídeos, colesterol, lipoproteínas, níveis de glicose/insulina após testes de tolerância e hemoglobina glicada HbA1c (Tabela 1), são usadas na avaliação diagnóstica de NAFLD e das complicações metabólicas relacionadas com a hepatopatia, tal como o SM.

Estes doseamentos devem ser combinados com a avaliação dos parâmetros antropométricos – IMC, perímetro abdominal – e com outras informações como o sexo do doente, estado de saúde e estilos de vida. Geralmente, a relação AST: ALT é menor que 1, mas este valor pode aumentar com a progressão da fibrose. Doseamentos normais de transaminases não excluem a presença de fibrose ou cirrose. A identificação e validação de novos potenciais biomarcadores não invasivos de NAFLD e NASH constituem uma área de investigação promissora. O índice pediátrico de fibrose da NAFLD (PNFI), que é obtido a partir de três simples parâmetros – idade, cintura e doseamento de triglicerídeos – foi desenvolvido para prever a fibrose hepática em crianças com NAFLD (17).

Tabela 1: Avaliação laboratorial para exclusão de outras causas de doença hepática em crianças com suspeita de NAFLD

A ecografia hepática é o método de imagem mais usado para diagnóstico, pois é relativamente económico e disponível. A ecografia hepática pode fornecer uma boa estimativa do grau ou da extensão da esteatose hepática, com base em várias características ultrassonográficas. Infelizmente, a precisão diagnóstica da ecografia diminui quando a gordura hepática é <30% ou em indivíduos com um IMC igual ou superior a 40. Além disso, a ecografia não permite a exclusão de esteatohepatite ou fibrose. Em geral, a sensibilidade da ecografia na NAFLD varia entre 60% e 94%, e a especificidade entre 84% e 100% (18).

Padrão histológico

A avaliação histológica desempenha um papel importante no diagnóstico e no seguimento da NAFLD em crianças.Assim, é importante avaliar e distinguir as diferentes características histológicas que caracterizam a NAFLD e a NASH.

As principais características histológicas na NAFLD / NASH são alterações gordurosas macrovesiculares dos hepatócitos, degeneração em balão, inflamação lobular mista e fibrose, mas outras lesões hepáticas podem estar presentes. Outros achados histológicos de NASH podem incluir: corpos acidófilos que resultam da apoptose dos hepatócitos; megamitocondria; e núcleos vacuolizados, cheios de glicogénio, que também podem estar presentes na doença de Wilson ou na doença hepática diabética (Figura 1).

Figura 1. Principais achados histológicos de NAFLD/NASH pediátrica. Esteatose é evidente em (a) (ampliação 40x) e (b) (ampliação 10x); células em balão e lipogranulomas estão presentes em (c) e (d) respetivamente (ampliação 40x); histologia hepática normal – para comparação (e).

Esteatose

A esteatose hepatocelular, a principal característica da NAFLD, consiste na acumulação de lípidos no citoplasma em >5% dos hepatócitos. Caracteristicamente, o padrão esteatósico é macrovesicular, os hepatócitos estão distendidos por uma única gota de gordura, que desloca o núcleo para uma posição excêntrica. A esteatose macrovacular por estar associado a esteatose microvascular (padrão misto), situação em que os hepatócitos contêm numerosas e pequenas gotículas lipídicas, sem deslocação do núcleo. O padrão de distribuição de gordura hepática é peculiar na criança e tipicamente começa na zona periportal (zona 1 do ácino) ou mostra uma distribuição azonal, diferente da que se verifica do adulto, em que a esteatose está localizada principalmente na zona 3. A severidade da esteatose é determinada pela extensão de parênquima afetado. Métodos semiquantitativos baseados na percentagem da área envolvida são o método mais útil de classificação da esteatose (19).

Degeneração em balão

Trata-se de uma modificação degenerativa dos hepatócitos, que perdem a sua forma poligonal, torna-se distendida e redonda (20,21). Esta é a consequência da acumulação de fluido intracelular, devido à disfunção dos microtúbulos e à alteração da secreção proteica (21,22). O citoplasma da células em balão é rarefeito e vacuolizado, e pode conter corpos de Mallory-Denk (aglomerados de material eosinofílico amorfo perinuclear). A perda ou acentuada diminuição da coloração citoplasmática de queratina 8/18 por método de histoquímica é usada como marcador da degeneração em balão (20,21). A degeneração em balão representa o sinal mais relevante da lesão do hepatócito, e é indicador do risco aumentado de progressão da doença (23)..

Inflamação

O infiltrado inflamatório, constituído por linfócitos e histiócitos, está predominantemente localizado nos lóbulos ou na área portal. Os leucócitos polimorfonucleares podem localizar-se nos sinusoides ou encontram-se agrupados, rodeando os hepatócitos em balão que contêm os corpos de Mallory-Denk (satélites) (24). Para estabelecer o diagnóstico de NASH não é necessária a presença de inflamação portal crónica, mesmo se esta estiver presente em variados graus em biópsias hepáticas (25).

Fibrose

A fibrose representa a manifestação da forma mais avançada de lesão hepática. Em crianças, a NASH caracteriza-se habitualmente por um padrão de fibrose porto-portal, com a possível presença de fibrose perissinusoidal.

A progressão da fibrose porto-portal resulta na ligação por septos com estruturas vasculares, que remodelam a arquitetura hepática e podem originar cirrose (26). As células estreladas hepáticas, a principal célula produtora de colagénio do fígado, é considerada responsável pelo desenvolvimento de fibrose na NASH, apesar do exato mecanismo patogénico não ser claro.

Sistema de classificação

Atualmente existem 2 sistemas de pontuação para avaliação da atividade da NAFLD e NASH, e ambos são usados em crianças e em adultos.

A classificação de Brunt, especificamente desenvolvida para avaliação da resposta terapêutica, baseia-se na avaliação semi-quantitativa da esteatose macrovacuolar, degeneração em balão e inflamação lobular e portal (PI) (ligeira ou grau 1; moderada ou grau 2; grave ou grau 3) (27).

A classificação NASH-CRN também gera um score numérico para graduar a doença (score de atividade da NAFLD). O score NAS (intervalo, 0-8) resulta da soma do grau de esteatose, inflamação lobular e degeneração em balão. Um score NAS ≤ 2 corresponde a “ausência de NASH”; enquanto um score ≥ 5 corresponde a “NASH definitiva”. Um score NAS entre 3 e 4 é considerado borderline para o diagnóstico de NASH, e nestes casos pode ser útil a avaliação de toda a amostra de biópsia, utilizando outras características histológicas da NASH (28).

Quando é aplicada a classificação NAS à população pediátrica, apenas metade dos doentes pode ser categorizada num padrão inequívoco, enquanto que a outra metade pertencem à categoria “borderline”, apoiando a necessidade de um sistema de classificação mais reproduzível para interpretar a histologia hepática no caso de NAFLD pediátrica. Por isso, recentemente, Alkhouri et al propuseram uma nova classificação para a NAFLD pediátrica, para utilização em ensaios clínicos, que teve em consideração a presença de inflamação portal e características histológicas (29). Esta classificação foi denominada Pediatric NAFLD Histological Score (PNHS). As características histológicas foram avaliadas: esteatose (0-3), inflamação lobular (0-3), degeneração em balão (0-2), e inflamação portal (0-2). Neste trabalho foi demonstrada uma excelente correlação entre a classificação PNHS e a presença de NASH (29).

Tratamento

Vários estudos têm demonstrado que as modificações do estilo de vida, baseadas numa restrição dietética e a promoção da atividade física, resultam numa melhoria da NAFLD (30-32). De facto, devido ao conhecimento limitado da patogénese molecular da NAFLD, as abordagens terapêuticas atuais da NAFLD consistem em estratégias que visam diminuir a incidência de fatores de risco (ie, resistência à insulina, dislipidemia), e somente numa minoria, atuam nas principais vias moleculares potencialmente envolvidas no desenvolvimento desta doença (33, Tabela 2).

Tabela 2. Estudos farmacológicos em crianças com fígado gordo não-alcoólico (NAFLD)

Dieta e modificação de hábitos de vida (34,35)

A perda de peso melhora a sensibilidade à insulina hepática e extra-hepática, pois reduz a libertação de ácidos gordos livres (AGL) e melhora a utilização da glucose periférica. Também promove uma redução de espécies reativas de oxigénio (ROS) e da inflamação do tecido adiposo (36).

Nobili et al (37) comprovaram que uma modificação de estilos de vida durante 2 anos, incluindo uma dieta personalizada e aumento da atividade física, resultou na diminuição significativa dos níveis séricos do perfil lipídico, transaminases e resistência à insulina e uma melhoria significativa da histologia hepática. Estudos que estão a decorrer irão esclarecer melhor o impacto da perda de peso na melhora da NAFLD (38,39).

O Comité de Nutrição da ESPGHAN (16) sugere que o aporte calórico deve ser determinado individualmente, dando preferência à ingestão de hidratos de carbono de absorção lenta. Uma dieta com baixo teor de hidratos de carbono e isenta de refrigerantes – ricos em frutose (4) – diminui a resistência à insulina (IR) e a lipogénese, e parece ter efeitos hepáticos anti-inflamatórios e anti-fibrogénicos (39). O aumento da atividade física está associado à redução da adiposidade central, redução da insulinorresistência e do síndrome metabólico (40).

Antioxidantes

O stress oxidativo é considerado um dos principais contribuintes para a patogénese da NAFLD e sua progressão para NASH. Os antioxidantes, tais como a vitamina E, são portanto potencialmente úteis como terapia da NAFLD/NASH, rompendo a reação em cadeia da peroxidação lipídica e restaurando o equilíbrio antioxidante/oxidante endógeno. O alfa-tocoferol (Vitamina E) tem sido extensamente estudado.

O estudo TONIC avaliou durante 96 semanas, o efeito da Vitamina E (400 UI duas vezes por dia), metformina (500 mg duas vezes por dia) ou placebo, em crianças com biópsia comprovativa de NAFLD. Observou-se que a associação da vitamina E e intervenção no estilo de vida causou apenas um moderado efeito benéfico sobre a degeneração em balão (41). Outros 2 estudos confirmaram que (37, 42) a vitamina E não melhorou a NAFLD mais do que intervenção no estilo de vida isoladamente.

Agentes sensibilizadores de insulina

A metformina também foi bem estudada na NAFLD pediátrica (43, 44). A sua utilização não pareceu ser mais eficaz do que as intervenções no estilo de vida isoladas, na melhoria dos níveis séricos de ALT, esteatose e histologia hepática. O estudo TONIC (que avaliou, como acima relatado, o efeito de uma terapia de 2 anos com Vitamina E (400 UI duas vezes por dia) ou metformina (500 mg duas vezes por dia) ou placebo em 173 crianças com biópsia comprovativa de NAFLD) demonstrou a sua escassa eficácia na diminuição da ALT sérica, e apenas efeitos ligeiros na histologia hepática (42).

Ácidos gordos polinsaturados omega-3 de cadeia longa

Os suplementos dietéticos, como os ácidos gordos polinsaturados omega-3 de cadeia longa, têm sido utilizados em adultos com NAFLD (45,46). Estudos em modelos experimentais de NAFLD demonstraram que os ácidos gordos omega-3 de cadeia longa, conhecidos como importantes reguladores da transcrição genética hepática, podem diminuir a esteatose hepática, melhorar a sensibilidade à insulina e diminuir os marcadores de inflamação (45-47).

Nobili et al (41) descreveram os resultados de um ensaio clínico randomizado sobre ácidos gordos ω-3 (ácido docosahexaenóico – DHA) em crianças com NAFLD. Aos 6 e 24 meses de seguimento, a suplementação com DHA associada à dieta e ao exercício, melhorou os níveis séricos de ALT e triglicerídeos, assim como o índice de massa corporal, índice de sensibilidade à insulina e a ecogenicidade hepática, sem diferenças significativas entre as doses de 250 mg e 500 mg/dia.

Agentes hepatoprotetores

O ácido ursodesoxicólico é um ácido biliar hidrofílico que pode teoricamente antagonizar a progressão de NAFLD/NASH, possivelmente através da protecção dos hepatócitos de lesões mitocondriais mediadas por sais biliares, função imunomoduladora e efeito antiapoptótico. Um estudo piloto pediátrico, randomizado controlado, envolvendo 31 crianças com NAFLD (48, 49) mostrou que a dose convencional de ácido ursodesoxicólico foi ineficaz isoladamente ou associado a dieta, na diminuição da ALT sérica ou na alteração de ecogenicidade do fígado esteatósico (49). Estes dados foram também confirmados em vários estudos realizados na idade adulta.

Probióticos

Recentemente, uma nova estratégia de tratamento usando probióticos foi proposta para o tratamento de NAFLD. De fato, o crescimento excessivo de bactérias do intestino delgado, uma condição frequente em indivíduos obesos, parece promover a progressão de NAFLD para NASH, pelo aumento da permeabilidade intestinal a endotoxinas bacterianas e a ativação da resposta inflamatória imunomediada dos hepatócitos, originando um fenótipo profibrogénico (50). Miele et al (51) documentaram a primeira evidência desse mecanismo em seres humanos. As terapias probióticas parecem reduzir as transaminases, o colesterol total, o TNF-α e melhorar a resistência à insulina em pacientes com NAFLD. De facto, Loguercio et al (52) demonstraram que uma terapia crónica com um probiótico (VSL # 3) em doentes com vários tipos de doenças hepáticas crónicas, incluindo a NAFLD, pode reduzir a lesão hepática e melhorar os níveis séricos de vários biomarcadores. Além disso, um estudo randomizado controlado duplamente cego, mostrou que após 8 semanas de tratamento com Lactobacillus GG (12 bilhões de CFU/dia) num grupo de adolescentes obesos com NAFLD, foram atingidas alterações significativas no IMC e na gordura visceral, assim como uma diminuição significativa da alanina aminotransferase e dos marcadores de inflamação intestinal (53). Estes resultados sugerem que os probióticos são uma ferramenta terapêutica promissora na NAFLD pediátrica (54-57). No entanto, para confirmar estes resultados, são necessários mais estudos randomizados.

Outras abordagens terapêuticas promissoras

Estudos recentes sobre a patogenia da NAFLD têm destacado potenciais terapêuticas farmacológicas. Os agonistas do receptor X de Farnesoid (FXR) estão fortemente expressos no intestino e no fígado e podem induzir uma redução da inflamação hepática através de diferentes mecanismos, agindo sobre a homeostase de glicose e dos lípidos e controlando o crescimento da flora bacteriana (58). Incretinomiméticos (exenatide e liraglutide) são os medicamentos anti-diabéticos mais recentes, que parecem promissores para o tratamento da NASH. Estes agonistas do recetor peptídeo-1 glucagon-like (GLP-1R) são agentes cardioprotetores que diminuem a inflamação, a lipogénese e melhoram o metabolismo hepático da glucose. A estimulação dos recetores tipo-Toll (TLRs) resulta na ativação do fator transcripcional NF-KB, crucial para a resposta inflamatória. Portanto, devido à sua capacidade de antagonizar a via de TLRs, os antagonistas de TLRs podem representar uma nova ferramenta na terapia de NAFLD, mas estudos adicionais são necessários (59).

Conclusão

Com o aumento da prevalência da Obesidade, o crescente número de casos de NAFLD parece ser particularmente preocupante na criança. Durante a última década, o nosso conhecimento sobre a epidemiologia e fatores de risco da NAFLD melhorou consideravelmente, mas são necessárias mais investigações para desvendar a sua fisiopatologia e identificar novos alvos terapêuticos.

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