Esteatosis hepática no alcohólica en niños

Traducción al español dentro del proyecto PerMondo para la traducción gratuita de páginas web y documentos para ONG y asociaciones sin ánimo de lucro. Proyecto dirigido por Mondo Agit. Traductora: Irene Moreno, Revisora: Blanca Medina

Autor(es):

	Valerio Nobili
	Hospital de niños “Bambino Gesù”, P.zzle Sant’Onofrio, 4, 00165 Roma, Italia. Teléfono: 0039 06/68592807 / Fax: 06/68592807
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Introducción                  

Hoy en día, la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) es una de las causas principales de enfermedades hepáticas crónicas en niños (1). Se caracteriza por una infiltración de grasa hepática >5 % de los hepatocitos (valor que se calcula mediante una biopsia hepática), sin un consumo excesivo de alcohol (<20 g/día), o evidencia de hepatopatía medicamentosa, autoinmune o viral. Esto incluye un amplio espectro de hepatopatías, desde la acumulación de grasa intrahepática simple (esteatosis) hasta diferentes grados de fibrosis e inflamación necrótica (esteatohepatitis no alcohólica [NASH, por sus siglas en inglés]) (2). La creciente incidencia de la EHNA refleja el aumento anual, a nivel mundial, de personas obesas. De hecho, se suele asociar con disfunciones metabólicas que aumentan el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico (SM) y enfermedades cardiovasculares, incluso en niños.

Actualmente, la bibliografía científica no provee datos de seguimiento a largo plazo sobre la evolución natural y el pronóstico de la EHNA pediátrica, pero se sabe que los individuos susceptibles podrían acabar desarrollando cirrosis y hepatocarcinoma (3).

Epidemiología y fisiopatología

Se estima que la prevalencia de la EHNA pediátrica es de entre el 3 % y el 10 %. Este amplio intervalo de prevalencia se ve influenciado por el método de diagnóstico utilizado para detectar la esteatosis hepática: la histología hepática es el estandár dorado para diagnosticar la EHNA pero, normalmente, se emplean como pruebas no invasivas para detectar la EHNA pediátrica la observación de ligeros incrementos en los valores de las enzimas hepáticas (aspartato-aminotransferasa [ASAT] y alanina-aminotransferasa [ALAT]), sin un consumo excesivo de alcohol ni otras causas de esteatosis, junto con una imagen brillante del hígado en la ecografía abdominal.

Se asocia a la EHNA pediátrica con características comunes al SM, en especial la resistencia a la insulina, la obesidad central y la diabetes mellitus tipo 2. El predominio de EHNA aumenta en pacientes hiperglucémicos y la resistencia a la insulina es más grave en aquellos individuos que presentan NASH que en los que solo presentan esteatosis simple. Se considera a la EHNA, y particularmente a la NASH, como el componente hepático del SM.

El consumo de refrescos puede aumentar la prevalencia de EHNA, independientemente del síndrome metabólico. Al consumir bebidas gaseosas de manera regular, se acumula grasa en el hígado debido al efecto primario de la fructosa, que aumenta la lipogénesis y puede aumentar la resistencia a la insulina y la inflamación (4).

La prevalencia de EHNA es mayor en adolescentes, especialmente en aquellos con sobrepeso. Los factores que pueden explicar un nivel mayor de EHNA en adolescentes incluyen las hormonas sexuales y la resistencia a la insulina durante la pubertad, así como el hecho de que poseen un mayor control que les permite elegir alimentos poco saludables y son más sedentarios. Es más común en niños que en niñas, con una proporción de 2:1. Se ha hipotetizado que los estrógenos podrían proteger al hígado y que los andrógenos podrían agravar la NASH. La etnia también puede afectar la prevalencia de EHNA, ya que la esteatosis hepática es más común en niños hispanoamericanos que en caucásicos. Las diferencias étnicas podrían deberse a una mayor resistencia a la insulina y a la adiposidad visceral con índices de masa corporal (IMC) equivalentes, pero también podrían ser un resultado de factores socioeconómicos. Sin embargo, todavía no está claro cómo los factores como la edad, el sexo y la etnia influencian el desarrollo y la evolución de la EHNA en niños obesos o resistentes a la insulina (6-11).

El hecho de que solo una parte de los pacientes con EHNA progresa a NASH sugiere que la evolución de esta enfermedad podría depender de una interacción entre factores ambientales y predisposición genética. Los factores involucrados en los mecanismos patogénicos son múltiples. Desde hace una década, se utiliza la llamada “hipótesis de dos eventos” (two hits hypothesis) de Knudson para explicar la fisiopatología de la EHNA y la NASH. Sin embargo, este modelo no fue suficiente para describir el desarrollo de estas dos enfermedades, y la mayoría de los autores considera que la hipótesis llamada “eventos múltiples” es más verosímil. La esteatosis hepática es el resultado de una interacción más compleja que aquella descripta entre “dos eventos”, ya que esta interacción tiene que ver con la alimentación, el sistema metabólico y, también, las respuestas del sujeto y su entorno inflamatorio. De hecho, el tejido adiposo es un órgano endocrino metabólicamente activo que produce la liberación de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα, por sus siglas en inglés) y la interleucina-6 (IL-6), mientras que las adipocitocinas beneficiosas, como la adiponectina, son inhibidas. Esta situación lleva al desarrollo de resistencia a l’insulino periférica, hiperinsulinemia y un aumento de los ácidos grasos enviados a los hepatocitos. La perturbación de la señalización normal de la insulina en los hepatocitos y el aumento de la cantidad de ácidos grasos conducen a un trastorno en el metabolismo lipídico, caracterizado por la sobreactivación de los factores transcripcionales de lipogénesis “de novo” (DNL, por sus siglas en inglés). Entoces más ácidos grasos y glucosa están deviados hacia la lipogénesis. También la beta oxidación en las mitocondrias está inhibida y el empaquetado y exportación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) están disminuidos, lo que genera una acumulación de triglicéridos en los hepatocitos. La hiperinsulinemia, no se inhibe la gluconeogénesis en los hepatocitos que son resistentes a la insulina. Entonces las altas concentrationes de de glucosa proveen un mayor sustrato para la DNL en un bucle de retroalimentación positiva (12-14).

Recientemente, se ha estudiado el rol de los intestinos en esta falta de regulación metabólica. Se ha demostrado que un aumento de los productos de la flora bacteriana intestinal (por ejemplo, endotoxinas, proteínas, ADN, metabolitos) por l’alimentación y l’activación secundaria de la vía de los receptores Toll-like pueden provocar inflamación y hacer que la esteatosis hepática se convierta en NASH y en fibrosis. Este proceso también parecería estar agravado por un aumento en la permeabilidad intestinal, lo que se ha demostrado en pacientes con enfermedades hepáticas, en los que el intestino parece atravesar un proceso de perturbación de la zónula ocluyente, reversible con modificaciones en la flora intestinal (15) (ver la sección de tratamiento).

 

Diagnóstico

Un informe reciente realizado por el Comité de Hepatología de la ESPGHAN (16) ha clarificado el enfoque diagnóstico utilizado en casos de EHNA en niños. La EHNA es más frecuente en niños con más de diez años y suele estar acompañada de sobrepeso u obesidad. Para el diagnóstico de la EHNA, es necesario que se identifique un hígado graso y se excluyan otras causas de esteatosis (Tabla 1).

Para realizar el diagnóstico, suele recurrirse a una biopsia hepática, ya que es la única forma de distinguir la EHNA de la esteatosis simple y de determinar la gravedad del daño hepático. Sin embargo, dado que este es un procedimiento invasivo, su utilización debe limitarse a aquellos pacientes que muestren signos reales de EHNA. Algunas herramientas iniciales para confirmar el diagnóstico de esteatosis hepática y que constituyen enfoques no invasivos son los parámetros bioquímicos, imagenologías y biomarcadores séricos. Suelen utilizarse análisis de sangre para evaluar el funcionamiento hepático y técnicas de imagenología como marcadores indirectos de esteatosis hepática. No se ha probado que estos métodos sean completamente confiables ni se ha determinado su sensibilidad y especificidad. Se utilizan aminotransferasas, así como la medición de parámetros séricos accesibles, como la glucosa, triglicéridos, colesterol, lipoproteínas, niveles de glucosa e insulina después de exámenes de tolerancia y glucohemoglobina HbA1c (Tabla 1), para evaluar el diagnóstico de la EHNA y detectar aquellos niños que puedan presentar complicaciones metabólicas relacionadas a enfermedades hepáticas, como el SM. Estas mediciones deben combinarse con la evaluación de parámetros antropométricos (IMC, circunferencia abdominal) y con información como el género del paciente, y el estado de salud y estilo de vida de sus parientes. En general, la proporción ASAT/ALAT es menos de 1, pero este valor puede aumentar a medida que evoluciona la fibrosis. Los niveles normales de aminotransferasas séricas no excluyen la presencia de fibrosis o incluso de cirrosis. La identificación y validación de potenciales nuevos marcadores no invasivos de la EHNA y de la NASH están un área central de investigación. Se ha desarrollado el índice de fibrosis EHNA pediátrica (PNFI, por sus siglas en inglés), que se obtiene a partir de tres mediciones simples (edad, circunferencia de la cintura y niveles de triglicéridos), para predecir la fibrosis hepática en niños con EHNA (17).

 

Tabla 1: Análisis clínicos para descartar otras causas de enfermedades hepáticas en niños con posible EHNA

Pruebas básicas de laboratorio	Hemograma completo, pruebas funcionales hepáticas, glucemia e insulinemia en ayunas, uremia, coagulograma, ácido úrico
Causas de enfermedad hepática a descartar	Pruebas de laboratorio a realizar
Dislipidemia/Hipercolesterolemia familiar/ Enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol	Lipidograma
Abetalipoproteinemia	Lipoproteínas
Resistencia a la insulina/ Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)	Prueba de tolerancia a la glucosa, hemoglobina glucosilada
Hipotiroidismo	Pruebas de función tiroidea
Enfermedad de Wilson	Ceruloplasmina
Hepatitis viral (HBV, HCV)	Pruebas de hepatitis viral
Enfermedades relacionadas con el almacenamiento de hierro	Hierro, ferritina
Enfermedad sistémica aguda	Proteína C-reactiva + considerar realizar análisis del estado inmune VEB, CMV
Fibrosis quística	Prueba del sudor
Celiaquía	Anticuerpos anti-transglutaminasa IgA e IgA total
Distrofia muscular	CPK
Deficiencia de α1-antitripsina	Niveles séricos de α1-antitripsina
Metabolopatías: galactosemia (en niños), intolerancia hereditaria a la fructosa, glucogenosis (tipos VI y IX), entre otras	Lactato sérico +/- aminoácidos y ácidos orgánicos +/- ácidos grasos libres de plasma +/- prueba de acilcarnitinas
Hepatitis autoimmunitaria	Inmunoglobulina sérica, autoanticuerpos hepáticos
Toxicidad farmacológica, nutrición parenteral, desnutrición proteica, entre otras	Pruebas específicas de acuerdo con la anamnesis

 

La modalidad de diagnóstico por imágenes más utilizada es la ecografía hepática, ya que tiene un bajo costo y suele estar disponible en cualquier lugar. La ecografía hepática permite realizar un cálculo estimado del grado o extensión de la esteatosis hepática, a partir de una serie de características ecográficas. Desafortunadamente, la precisión del diagnóstico mediante ecografía disminuye cuando el hígado contiene <30 % de grasa y cuando se trata de individuos con un IMC de 40 o más. Además, la ecografía hepática no descarta la presencia de esteatohepatitis o fibrosis. En general, la sensibilidad de la ecografía en casos de EHNA varía entre el 60 % y el 94 %, y su especificidad entre el 84 % y el 100 % (18).

 

Características histológicas

La evaluación histológica tiene gran importancia en el diagnóstico y el control de la EHNA en niños. Por este motivo, es importante realizar una evaluación cuidadosa y diferenciar entre las características histológicas típicas de la EHNA y la NASH.

Las características histológicas principales de estas enfermedades son las siguientes: presencia de macrovesicles conteniendo lípidos en los hepatocitos, degeneración balonizante, inflamación lobulillar mixta y fibrosis, pero también pueden presentarse otras lesiones hepáticas. La NASH puede tener otros signos histológicos como: cuerpos acidófilos, que resultan de la apoptosis de los hepatocitos; megamitocondrias; y núcleos vacuolados, llenos de glucógeno, que también pueden observarse en pacientes con enfermedad de Wilson o en enfermedades hepáticas diabéticas (Figura 1).

 

Figura 1. Principales características histológicas de las EHNA y NASH pediátricas. Es evidente la presencia de esteatosis en (a) (amplificación x 40) y (b) (amplificación x 10); se observan lipogranulomas y degeneración balonizante en (c) y (d), respectivamente (amplificación x 40); (e) muestra una histología hepática normal, a efectos comparativos.

 

 

Esteatosis

La esteatosis hepatocelular, que es la principal marca de la EHNA, es la acumulación de lípidos en el citoplasma en >5 % de los hepatocitos. Típicamente, la esteatosis presenta una configuración macrovesicular, los hepatocitos están dilatados por grandes gotas de grasa que desplazan el núcleo hacia la periferia. La esteatosis macrovacuolar puede asociarse con la esteatosis microvacuolar (características mixtas), en la que los grupos de hepatocitos contienen una gran cantidad de pequeñas gotas de grasa en el citoplasma, sin desplazamiento del núcleo. La modalidad de distribución de la grasa en el hígado es particular y, típicamente, comienza en la zona periportal (zona acinar 1) o presenta una distribución sin zona delimitada, lo que difiere de la esteatosis en adultos que se localiza, principalmente, en la zona 3. La gravedad de la esteatosis está determinada por el grado de afectación parenquimatosa. La forma más útil para evaluar la esteatosis son los métodos semicuantitativos basados en el porcentaje de la superficie afectada (19).

Balonización

La balonización es una modificación degenerativa de los hepatocitos, que pierden su forma poligonal típica y se tornan hinchados y redondeados (20, 21). Se considera que esto es consecuencia de la acumulación de fluido intracelular, que se debe a una deficiencia en los microtúbulos y en la secreción de proteínas (21, 22).
El citoplasma de las células balonizantes está enrarecido y vacuolado y puede contener cuerpos de Mallory-Denk (grupos perinucleares de material eosinófilo amorfo). La pérdida o disminución acentuada de tinción citoplasmática inmunohistoquímica de queratina 8/18 puede utilizar come un marcador de degeneración balonizante (20, 21).

La balonización es el signo más relevante de daño en los hepatocitos e indica un mayor riesgo de evolución de la enfermedad (23).

Inflamación

La infiltración inflamatoria, constituida por una mezcla de linfocitos e histiocitos, se localiza principalmente en los lobulillos o en las vías portales. Los leucocitos polimorfonucleares pueden localizarse en los sinusoides o pueden agruparse alrededor de los hepatocitos balonizantes que contienen cuerpos de Mallory (satelitosis) (24). La inflamación portal crónica no es necesaria para diagnosticar la NASH, aun cuando esté presente en diferentes grados en biopsias hepáticas (25).

Fibrosis

La fibrosis es la manifestación de formas avanzadas de daño hepático. En los niños, la NASH suele caracterizarse por una modalidad de fibrosis portal-periportal, con una posible presencia de fibrosis perisinusoidal. La evolución de la fibrosis portal-periportal crea una conexión septal con estructuras vasculares que reorganizan la arquitectura hepática y puede terminar en cirrosis (26). Se considera que las células hepáticas estrelladas, que son las principales productoras de colágeno en el hígado, son responsables del desarrollo de fibrosis en la NASH, aunque el mecanismo patogénico exacto aún no está claro.

Sistema de puntuación

Actualmente, existen dos sistemas de puntuación principales para evaluar la actividad histológica en la EHNA y en la NASH, y ambos se utilizan tanto en niños como en adultos. El sistema propuesto por Brunt, desarrollado con el fin específico de evaluar la respuesta a la intervención terapéutica, se basa en la evaluación semicuantitativa de la esteatosis macrovacuolar, la balonización, y la inflamación portal y lobulillar (PI) (leve o de grado 1; moderada o de grado 2; grave o de grado 3) (27). Además, el sistema NASH-CRN genera una clasificación numérica para evaluar la enfermedad (Puntuación de Actividad de la EHNA [NAS, por sus siglas en inglés]). La NAS (intervalo 0-8) es el resultado de la suma de los grados de esteatosis, de inflamación lobulillar y de degeneración. Una puntuación NAS ≤2 corresponde a “NASH negativa”, mientras que una puntuación ≥5 corresponde a “NASH definitiva”. Las puntuaciones NAS de 3 o 4 se consideran el límite para el diagnóstico de NASH y, en estos casos, puede ser conveniente evaluar toda la muestra de biopsia, utilizando otras características de la histología de la NASH (28).

Cuando se aplica la NAS en pacientes pediátricos, solo alrededor de la mitad de estos pueden ser categorizados en modelos claros, mientras que la otra mitad queda relegada a la categoría “límite”, lo que prueba la necesidad de un sistema de puntuación más reproducible para interpretar la histología hepática en casos de EHNA pediátrica. Por este motivo, recientemente, Alkhouri et al han propuesto un nuevo sistema de puntuación para EHNA pediátrica que se podrá utilizar en ensayos clínicos y que considera la presencia de PI y la importancia de las características histológicas (29). Este sistema se denominó Puntuación Histológica de EHNA Pediátrica (PNHS, por sus siglas en inglés). Se puntuaron las siguientes características histológicas: esteatosis (0-3), inflamación lobulillar (0-3), balonización (0-2) y PI (0-2). Esta investigación demostró una excelente correlación entre las puntuaciones de PHNS y la presencia de NASH (29).

 

Tratamiento

Varios estudios han demostrado que se pueden obtener mejorías en la EHNA mediante modificaciones en el estilo de vida, basadas en una restricción alimentaria y en el fomento de la actividad física (30-32). De hecho, debido al limitado conocimiento de la patogenia molecular de la EHNA, las modalidades terapéuticas actuales consisten en estrategias que buscan disminuir la incidencia de los factores de riesgo (por ejemplo, la resistencia a la insulina y la dislipidemia), y solo una pequeña parte de ellas intentan actuar en vías moleculares mayores potencialmente involucradas en el desarrollo de esta enfermedad (33, Tabla 2).

Tabla 2. Estudios farmacológicos en niños con esteatosis hepática no alcohólica (EHNA)

Autor	Población	n	Tipo de estudio	Tratamiento	Duración	Resultado	Respuesta
Nobili et al	Con sobrepeso u obesa y EHNA confirmada mediante biopsia	60	Estudio al descubierto con grupo de control	1,5 gr por día de metformina vs. antioxidantes; intervención en el estilo de vida en ambas secciones	24 meses	ALAT sérica, histología hepática, dislipidemia y resistencia a la insulina	Mejorías leves
Lavine et al	Con sobrepeso u obesa y EHNA confirmada mediante biopsia	173	ECA	800 UI de vitamina E vs. 1000 mg de metformina	24 meses	ALAT sérica, histología hepática	Mejorías significativas
Nobili et al	Con sobrepeso u obesa, ALT elevada y EHNA confirmada mediante biopsia	60	ECA	250 y 500 mg por día de ácido docosahexaenoico (ADH)	24 meses	ALAT sérica, grasa hepática mediante ecografía	Mejorías significativas
Vajro et al	Con hipertransaminasemia e imagen ecográfica brillante de hígado	20	Estudio bienmascarado controlado por placebo	Lactobacilos GG (12 000 millones de UFC por día)	8 semanas	ALAT sérica	Mejorías significativas

ECA: ensayo clínico aleatorizado

 

Modificaciones en la alimentación y el estilo de vida (34, 35)

La pérdida de peso mejora la sensibilidad a la insulina, tanto hepática como extrahepática, ya que reduce la entrega de ácidos grasos libres (AGL) y mejora la utilización periférica de la glucosa. También promueve una reducción de las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) y de la inflamación del tejido adiposo. Nobili et al (37) han mostrado que una intervención de dos años en el estilo de vida, que incluyó una alimentación personalizada y mayor actividad física, dio como resultado una disminución significativa de los niveles de lípidos séricos, transaminasas y resistencia a la insulina, así como también una mejora en la histología hepática. El impacto de la pérdida de peso en la EHNA se podrá comprender mejor a partir de otros estudios que actualmente se están llevando a cabo.

El Comité sobre Nutrición de la ESPGHAN (16) sugiere que la ingesta energética debería determinarse de manera individual, y que se deben preferir los carbohidratos de digestión lenta a los de digestión rápida. Una alimentación baja en carbohidratos y en la que no se consuman bebidas gaseosas, que son ricas en fructosa (4), disminuye la resistencia a la insulina y la lipogénesis. Esto parece tener efectos hepáticos antifibrogénicos,y antiinflamatorios y. Se asocia el aumento en la actividad física a una reducción en la adiposidad central, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico (40).

Antioxidantes

Se considera que el estrés oxidativo es uno de los principales factores de la patogénesis de la EHNA y de su evolución hacia la NASH. Por este motivo, los antioxidantes, como la vitamina E, son potencialmente valiosos como tratamiento para la EHNA y la NASH, ya que rompen la reacción en cadena de la peroxidación lipídica y restablecen el equilibrio entre los oxidantes y los antioxidantes endógenos. Se ha estudiado en profundidad el tocoferol α (vitamina E). El amplio estudio TONIC evaluó los efectos de la exposición, durante 96 semanas, a la vitamina E (400 UI, dos veces al día), a la metformina (500 mg, dos veces al día) y al placebo en niños con EHNA comprobada mediante biopsia. Se observó que, al añadir vitamina E a la intervención en el estilo de vida, solo se obtuvo un efecto beneficioso moderado en la balonización de los hepatocitos (41). Otros dos estudios confirmaron que (37, 42) no se observó una gran diferencia en la mejoría a partir de la utilización de vitamina E, comparada con los casos en los que solo se realizó una intervención en el estilo de vida.

Agentes sensibilizadores de insulina

También se estudió en profundidad la utilización de la metformina en casos de EHNA pediátrica (43, 44). Su utilización parecía más efectiva que la realización de intervenciones en el estilo de vida en cuanto a una mejora en los niveles séricos de ALAT, esteatosis e histología hepática. El amplio estudio TONIC, como ya fue mencionado, evaluó los efectos de la exposición, durante dos años, a la vitamina E (400 UI, dos veces al día), la metformina, que es un sensibilizador de insulina, (500 mg, dos veces al día) y al placebo en 173 niños con EHNA comprobada mediante biopsia. Así, se confirmó su escasa efectividad para disminuir la ALAT sérica, con efectos marginales en la histología hepática (42).

Ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga ω-3

Se han utilizado suplementos alimentarios como los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga ω-3 en adultos con EHNA (45, 46). Los modelos experimentales de los estudios sobre la EHNA han demostrado que los ácidos grasos de cadena larga ω-3, que son reguladores muy importantes de la transcripción de los genes hepáticos, pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir la esteatosis hepática y los marcadores de inflamación (45-47). Nobili et al (41) publicaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado sobre ácidos grasos ω-3 (ácido docosahexaenoico[ADH, por sus siglas en inglés]) en niños con EHNA. A los 6 y 24 meses de seguimiento, la complementación de DHA asociada con la alimentación y el ejercicio mejoró tanto los niveles séricos de AAT como los de triacigliceroles, el índice de masa corporal, el índice de sensibilidad a la insulina y la ecografía hepática, sin diferencias significativas entre las dosis de 200 y 500 mg diarios.

Agentes hepatoprotectores

El ácido ursodesoxicólico (UDCA, por sus siglas en inglés) es un ácido biliar hidrófilo que, en teoría, podría antagonizar la evolución dela EHNA y la NASH tal vez protegiendo los hepatocitos de lesión mitocondriales mediadas por sales biliares, funciones inmunomoduladoras y efectos antiapoptóticos. Un ensayo clínico aleatorizado piloto realizado a 31 niños con EHNA (48, 49) demostró que la dosis convencional de UDCA no era efectiva, por sí sola o combinada con una alimentación específica, para disminuir la AAT sérica o la apariencia de la esteatosis en las ecografías (49). Esta información también fue confirmada en varios estudios realizados en adultos.

Probióticos

Recientemente, se propuso una nueva estrategia que utiliza probióticos como tratamiento para la EHNA. De hecho, el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO, por sus siglas en inglés), que es una afección frecuente en personas obesas, parece favorecer la evolución de la EHNA hacia la NASH, aumentando la permeabilidad intestinal frente a las endotoxinas bacteriales, lo que activa una respuesta inflamatoria de origen inmunitaria de las células hepáticas y genera un fenotipo profibrogénico (50). Miele et al (51) proporcionaron la primera evidencia de este mecanismo en humanos. Los tratamientos probióticos serían capaces de reducir las aminotransferasas hepáticas, el colesterol total y el TNF-α, y de mejorar la resistencia a la insulina en pacientes con EHNA. En efecto, Loguercio et al (52) demostraron que el tratamiento crónico con probióticos (VSL#3) en pacientes con diferentes tipos de enfermedades hepáticas crónicas, entre ellas la EHNA, puede reducir el daño hepático y mejorar los niveles séricos de varios biomarcadores. Además, un ensayo clínico aleatorizado bienmascarado (el tratamiento con lactobacilos GG (12 000 millones de UFC por día) de un grupo de adolescentes obesos con EHNA) demostró que después de ocho semanas de tratamiento, los pacientes lograron cambios significativos en el IMC y la grasa visceral, con una disminución significativa de la AAT y una reducción en los marcadores de inflamación intestinal (53). Estos resultados sugieren que la utilización de probióticos conforma una herramienta terapéutica prometedora en casos de EHNA pediátrica (54-57). Sin embargo, para confirmar estos resultados, es necesario realizar estudios aleatorizados de mayor

Nuevos abordajes de tratamiento prometedores

En estudios recientes sobre la patogenia de la EHNA se han resaltado varios objetivos posibles para los nuevos tratamientos farmacológicos. Los antagonistas de los receptores X fernesoides (FXR, por sus siglas en inglés) están presentes en los intestinos y en el hígado, y pueden reducir la inflamación hepática a través de diferentes mecanismos, actúando sobre la homeostasis de la glucosa y los lípidos, y controlando el crecimiento de la flora bacteriana (58). Los miméticos de incretina (exenatida y liraglutida) son los medicamentos más recientes para la diabetes y parecen prometedores para el tratamiento de la NASH. Estos agonistas (GLP-1R, por sus siglas en inglés) son agentes cardioprotectores que disminuyen la inflamación y la lipogénesis, y mejoran el metabolismo de la glucosa hepática. La estimulación de los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) activa el factor transcripcional NF-kB, que es crucial para la respuesta inflamatoria. Por este motivo, debido a su capacidad para antagonizar las vías de los TRL, los antagonistas de los TRL son una nueva herramienta que se podría utilizar en el tratamiento de la EHNA, pero es necesario realizar más estudios (59).

 

Conclusión

A partir del aumento de los casos de obesidad, la mayor incidencia de EHNA parece ser particularmente peligrosa en niños. Durante la década pasada, han mejorado considerablemente los conocimientos sobre la EHNA pediátrica en lo que se refiere a la epidemiología y a los factores de riesgo, pero se necesita realizar más investigaciones para comprender su fisiopatología e identificar nuevos objetivos de tratamiento.

 

Referencias

1. Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: a massive problem. Clin Med 2011, 11:176–178
2. Brunt EM. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:195–203
3. Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S, et al. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years. Gut. 2009; 58:1538-44
4. Nseir W, Nassar F, Assy N. Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2010 Jun 7;16(21):2579-88.
5. Barshop NJ, Sirlin CB, Schwimmer JB, Lavine JE: Review article: epidemiology, pathogenesis and potential treatments of paediatric non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2008, 28:13-24
6. Alisi A, Locatelli M, Nobili V: Nonalcoholic fatty liver disease in children. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13:397–402
7. Day CP. Genetic and environmental susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28:255–260
8. Nobili V, Reale A, Alisi A, et al. Elevated serum ALT in children presenting to the emergency unit: Relationship with NAFLD. Dig Liver Dis 2009;41(10):749-52
9. Rodríguez G, Gallego S, Breidenassel C, et al. Is liver transaminases assessment an appropriate tool for the screening of non-alcoholic fatty liver disease in at risk obese children and adolescents? Nutr Hosp 2010; 25:712–717
10. Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;118:1388-1393
11. Fraser A, Longnecker MP, Lawlor DA. Prevalence of elevated alanine aminotransferase among US adolescents and associated factors: NHANES 1999–2004. Gastroenterology 2007; 133:1814–1820
12. Nobili V, Svegliati-Baroni G, Alisi A, et al. A 360-Degree Overview Of Paediatric Nafld: Recent Insights, J Hepatol (2012), doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.003
13. Valenti L, Motta BM, Alisi A, et al. LPIN1 rs13412852 Polymorphism in Pediatric Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 2012;54:588-593
14. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993, 259:87–91
15. Matherly SC, Puri P. Mechanisms of simple hepatic steatosis: not so simple after all. Clin Liver Dis. 2012 Aug;16(3):505-24. doi: 10.1016/j.cld.2012.05.005
16. Vajro P, Lenta S, Socha P, et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012, 54:700-13
17. Nobili V, Alisi A, Vania A, et al. The pediatric NAFLD fibrosis index: a predictor of liver fibrosis in children with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Med 2009, 7:21
18. Dasarathy S, Dasarathy J, Khiyami A, et al. Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis: a prospective study. J Hepatol 2009, 51:1061–1067
19. Schwenzer NF, Springer F, Schraml C, Stefan N, Machann J, Schick F. Non-invasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance. J Hepatol. 2009;51:433–45.
20. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis. 2004;24:3–20.
21. Lackner C, Gogg-KamererM, Zatloukal K, Stumptner C, Brunt EM, Denk H. Ballooned hepatocytes in steatohepatitis: the value of keratin immunohistochemistry for diagnosis. J Hepatol 2008;48:821–28.
22. Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA, Oliver D, Wehmeier KR, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: histologic features and clinical correlations with 30 blinded biopsy specimens. Hum Pathol. 2004;35:1070–82.
23. Caldwell S, Ikura Y, Dias D, et al. Hepatocellular ballooning in NASH. J Hepatol 2010, 53:719–723.
24. Lefkowitch JH, Haythe JH, Regent N. Kupffer cell aggregation and perivenular distribution in steatohepatitis. Mod Pathol. 2002;15:699–704.
25. Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, et al; NASH Clinical Research Network. Portal chronic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): a histologic marker of advanced NAFLD-clinicopathologic correlations from the nonalcoholic steatohepatitis clinical research network. Hepatology. 2009;49:809–20.
26. Brunt EM, Tiniakos DG. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 16, 5286–5296 (2010).
27. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999, 94:2467–2474.
28. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41:1313-1321.
29. Alkhouri N, De Vito R, Alisi A, et al. Development and validation of a new histological score for pediatric non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2012;57:1312-8.
30. Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol. 2012;56:255–266.
31. Elias MC, Parise ER, de Carvalho L, Szejnfeld D, Netto JP. Effect of 6-month nutritional intervention on non-alcoholic fatty liver disease. 2010;26:1094–1099.
32. Ricci G, Canducci E, Pasini V, et al. Nutrient intake in Italian obese patients: relationships with insulin resistance and markers of non-alcoholic fatty liver disease. Nutrition. 2011;27:672–6.
33. Alisi A, Nobili V. Non-alcoholic fatty liver disease in children now: Lifestyle changes and pharmacologic treatments. Nutrition. 2012;28:722–726.
34. Della Corte C, Alisi A, Iorio R, Alterio A, Nobili V. Expert opinion on current therapies for nonalcoholic fatty liver disease. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:1901–1911.
35. Vos MB, McClain CJ. Nutrition and nonalcoholic fatty liver disease in children. Curr Diab Rep. 2008;8:399–406.
36. Shah K, Stufflebam A, Hilton TN, Sinacore DR, Klein S, Villareal DT. Diet and exercise interventions reduce intrahepatic fat content and improve insulin sensitivity in obese older adults. Obesity (Silver Spring). 2009;17:2162–2168.
37. Nobili V, Manco M, Devito R, et al. Lifestyle intervention and antioxidant therapy in children with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Hepatology. 2008;48:119–128.
38. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, et al. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2005;54:603–608.
39. Abdelmalek MF, Suzuki A, Guy C, et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network: Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51:1961–1971.
40. ZelberSagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, et al. Long term nutritional intake and the risk for Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) a population based study. J Hepatol 2007;47:711–717.
41. Nobili V, Bedogni G, Alisi A, et al. Docosahexaenoic acid supplementation decreases liver fat content in children with non-alcoholic fatty liver disease: double-blind randomized controlled clinical trial. Arch Dis Child. 2011;96:350–353.
42. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. 2011;305:1659–1668.
43. Lonardo A, Bellentani S, Ratziu V, Loria P. Insulin resistance in nonalcoholic steatohepatitis: necessary but not sufficient death of a dogma from analysis of therapeutic studies? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;5:279–289.
44. Nobili V, Manco M, Ciampalini P, et al. Metformin use in children with nonalcoholic fatty liver disease: an open label, 24-month, observational pilot study. Clin Ther. 2008;30:1168–1176.
45. Masterton GS, Plevris JN, Hayes PC. Review article: omega-3 fatty acids da promising novel therapy for non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:679–692.
46. Gentile CL, Pagliassotti MJ. The role of fatty acids in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease. J Nutr Biochem. 2008;19: 567–576.
47. Flachs P, Rossmeisl M, Bryhn M, Kopecky J. Cellular and molecular effects of n-3 polyunsaturated fatty acid on adipose tissue biology and metabolism. Cli Sci (Lond). 2009;116:1–16.
48. Vajro P, Lenta S, Pignata C, et al. Therapeutic options in pediatric non alcoholic fatty liver disease: current status and future directions. Ital J Pediatr. 2012, 38:55
49. Vajro P, Franzese A, Valerio G, Iannucci MP, Aragione N. Lack of efficacy of ursodeoxycholic acid for the treatment of liver abnormalities in obese children. J Pediatr. 2000;136:739–743.
50. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics– approaching a definition. Am J Clin Nutr. 2001;73(2 Suppl):361S–364S.
51. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009 Jun;49(6):1877-87.
52. Loguercio C, Federico A, Tuccillo C, et al. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J Clin Gastroenterol.2005;39:540–543.
53. Vajro P, Mandato C, Licenziati MR, et al. Effects of Lactobacillus rhamnosus strain GG in pediatric obesity-related liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52:740–743.
54. Esposito E, Iacono A, Bianco G, et al. Probiotics reduce the inflammatory response induced by a high-fat diet in the liver of young rats. J Nutr. 2009;139:905–911.
55. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008;57:1470–1481.
56. Iacono A, Raso GM, Canani RB, Calignano A, Meli R. Probiotics as an emerging therapeutic strategy to treat NAFLD: focus on molecular and biochemical mechanisms. J Nutr Biochem. 2011;22:699–711.
57. Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, et al. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007, 1. CD005165.
58. Lee J, Hong SW, Rhee EJ, Lee WY. GLP-1 Receptor Agonist and Non- Alcoholic Fatty Liver Disease. Diabetes Metab J. 2012;36:262–267.
59. Kanzler H, Barrat FJ, Hessel EM, Coffman RL. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonists and antagonists. Nat Med. 2007;13:552–559.