Relação entre o tecido adiposo branco e o cérebro :
características iniciais

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Traduzido para Português no âmbito da iniciativa PerMondo (traduções gratuitas das páginas web e documentos para associações sem fins lucrativos). Projeto dirigido por Mondo Agit. Tradutora: Natalia Djajarahardja

Autora(s):

Luc Pénicaud PhD Luc Pénicaud
Dr. Pénicaud é Diretor de Pesquisa no Centro Nacional Francês de Pesquisa Científica
(CNRS – Centre Nacional de la Recherche Scientifique) desde 1989.
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O sistema nervoso central e o autônomo fazem parte da regulação de energia de todo o corpo, controlando os seus diferentes componentes: a ingestão, o gasto e o armazenamento. As diferentes funções (metabólica; secretora; plástica, etc.) dos tecidos adiposos são rigidamente controladas pelo sistema nervoso autônomo.

Na maioria dos mamíferos estão presentes dois tipos de tecido adiposo: o branco e o marrom. Ambos são capazes de armazenar energia sob a forma de triacilglicerol e de hidrolisá-los em glicerol e em ácidos graxos livres. Enquanto que o tecido adiposo branco (TAB) fornece lipídios como substrato para outros tecidos, o tecido adiposo marrom (TAM) utiliza ácidos graxos para a produção de calor. Com o tempo, a massa de gordura branca reflete o equilíbrio entre a ingestão e o gasto de energia. E notável que a massa de gordura corporal permanece relativamente constante em adultos, o que sugere que a ingestão de alimentos e o gasto de energia estão relacionados. Isso tem sido apoiado por muitos estudos, que demonstraram a interdependência desses parâmetros e, portanto, um ciclo de feedback entre o cérebro e os tecidos adiposos, com a participação do sistema nervoso autônomo de um lado e de fibras sensoriais e metabolitos ou sinais hormonais do outro lado.

 

Do cérebro ao tecido adiposo branco

Inervação eferente

Sabe-se que os tecidos adiposos estão inervados por terminações simpáticas do sistema nervoso autônomo. Atualmente é reconhecido que o tecido adiposo marrom é muito mais inervado do que o branco. No TAB, foi inicialmente relatado que as fibras catecolaminérgicas tinham uma relação próxima com os vasos sanguíneos (1, 2). No entanto, há cada vez mais dados que demonstram a inervação neuro-anatômica direta de adipócitos brancos. Apesar de escassas, essas terminações simpáticas eram do tipo ‘en passant’, permitindo assim que a noradrenalina fosse liberada em vários locais. Utilizando um rastreador retrógrado de neurônio único e metodologias de rastreio transináptico viral, foi identificado o fluxo simpático do cérebro ao TAB. No total, o TAB recebe estímulos de grupos de células do sistema nervoso central (SNC) que fazem parte do fluxo SNS geral, a partir do cérebro (núcleos hipotalâmicos, regiões do tronco encefálico, grupos de células intermedio-laterais da medula espinhal) (3, 4). Mais recentemente, Stanley e a sua equipe demonstraram que a maioria dos neurônios envolvidos na entrada de estímulos simpáticos nas camadas de proteção do TAB também são transmitidos ao fígado, um outro órgão-chave do metabolismo, permitindo assim um controle coordenado do metabolismo periférico (5).

Há diferenças evidentes entre os circuitos neuronais branco e marrom. Em primeiro lugar, as infecções virais de pseudo-raiva são muito mais marcadas após injeções no tecido adiposo marrom do que no branco, o que pode significar que há mais inervações no TAM. Em segundo lugar, algumas áreas foram marcadas quando a injeção foi aplicada no TAM, mas não quando aplicada no TAB, como no hipotálamo lateral. Se isso tem alguma importância, as diferenças ainda terão de ser determinadas. Além disso, Bartness et al. demonstraram que as ambos compartilham e separam populações do cérebro, da medula espinhal e de neurônios simpáticos que inervam a gordura protetora subcutânea e visceral.
(6) Figura 1.

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Figura 1: Ciclo de feedback entre os tecidos cerebral e adiposo. O cérebro recebe a informação da massa de gordura branca e marrom e de sua atividade metabólica por meio de inervação sensorial e metabólica e de sinais hormonais que viajam por toda a circulação geral. Duas áreas principais do cérebro estão envolvidas nessa detecção: o hipotálamo (hipo) e o tronco encefálico (NTS: Núcleo do Trato Solitário). Por sua vez, o cérebro modula a atividade dos tecidos adiposos por meio do sistema nervoso autônomo (SNA), principalmente do simpático.

 

 

O principal neurotransmissor do SNS é a noradrenalina (NA), embora esses nervos contenham e liberem vários neurotransmissores, entre eles o neuropeptídeo Y (NPY) (7). Ambos a NA e o NPY controlam a lipólise ao ativar diferentes subtipos de receptores presentes em adipócitos (8, 9). Foi demonstrado que no TAB a atividade lipolítica de adipócitos depende do equilíbrio entre o receptor beta-adrenérgico que promove a lipose e o receptor a2-adrenérgico que inibe a lipólise (10, 11). Dependendo desse equilíbrio, um aumento do tônus simpático pode levar ao aumento ou à diminuição da lipólise.

Durante muito tempo pensou-se que os tecidos adiposos brancos não recebiam nervos parassimpáticos. Estudos recentes de neuroanatomia em ratos relataram inervação parassimpática do TAB. Foi proposta uma importância fisiológica dessa entrada desde que foi demonstrado que a vagotomia reduz a glicose dependente de insulina e a absorção de ácidos graxos livres (12). O papel do SNP pode também ser sustentado ao demonstrar a presença de receptores nicotínicos funcionais em adipócitos brancos, bem como o aumento da sensibilidade à insulina dessas células sob estimulação de nicotina (13). No entanto, a inervação do SNP no TAB continua a ser um assunto de debates (14, 15).

Apesar de ‘tecido adiposo’ ser usado como um termo geral, as camadas de gordura branca protetora são bastante diferentes em relação à origem, a características anatômicas e às funções, de modo que é necessário, antes de mais nada, falar sobre o tecido adiposo branco. Na verdade, tanto a inervação autônoma (fibras de densidade ou sub-localização) quanto o número e a afinidade dos receptores neurotransmissores de depósitos de gordura são heterogêneos. Em primeiro lugar, há uma inervação simpática relativamente separada das camadas de gordura do inguino e do epidídimo, já que não há padrões de sobreposição de células pós-ganglionares marcadas dentro da cadeia simpática que inerva esses dois depósitos com o uso de rastreadores fluorescentes (3). Além dessa separação viscerotópica periférica de nervos simpáticos, a viscerotopia também poderia ocorrer de forma central, no interior da medula espinhal ou do cérebro (3, 12, 16, 17). Além disso, essa heterogeneidade de inervação pode mudar de acordo com status nutricionais, e provavelmente com outros também (18). Em segundo lugar, ao utilizar o turnover de NA como um índice de atividade do SNS, foi delineado um padrão específico, que também pode depender do estímulo considerado (19). No total, esses últimos dados indicam uma lipólise maior da camada gordura protetora intra-abdominal, em comparação com a subcutânea. Em terceiro lugar, isso é reforçado pela distribuição das diferentes sub-classes de receptores, que dependem da espécie, do sexo e do depósito de gordura (10, 20).

Efeitos do sistema nervoso autônomo nas funções do tecido adiposo branco

As duas principais vias metabólicas de adipócitos são, de um lado, a síntese e a acumulação de triglicérides e, por outro, a sua degradação em ácido graxo livre e glicerol (34). O aumento do acúmulo de lípidos nos adipócitos é realizado de duas formas: primeiro pela captação direta de triglicérides associada a lipoproteínas provenientes da circulação e que são hidrolisadas pela lipoproteína lipase em ácidos graxos livres não esterificados. Esses ácidos graxos são então transportados para e nas células por uma família de proteínas de ligação a ácidos graxos (FABP, FAT FATP, aP2). Em segundo lugar, pelas vias lipogênicas; isto é, a síntese ‘de novo’ a partir de glicose. Este último é transportado para dentro da célula, principalmente por meio da isoforma transportadora de glicose sensível à insulina Glut 4. A glicose permite a síntese de piruvato e de subtratos de glicerol-3-fosfato, o que irá levar à síntese de triglicérides. Com efeito, o piruvato será utilizado para a formação de acetil-CoA e, em seguida, para a sua transformação em malonil-CoA sob o controle de acetil-CoA carboxilase. O último passo catalisado pela sintetase de ácido graxo, um complexo multienzimático, leva à formação de ácidos graxos de cadeia longa. Essas vias anabólicas estão principalmente sob o controle de insulina.

Hoje em dia é reconhecido que as vias lipolíticas estão principalmente sob a dependência de três componentes principais: a lipase de triaglicerol do adipósito, a lipase sensível a hormônios, e a perilipina A (21). Em adipócitos brancos, ambos os ácidos graxos livres e o glicerol são liberados para os vasos sanguíneos adjacentes para fornecer combustível para outros tecidos. Como mencionado, as catecolaminas são o principal fator envolvido no controle da lipólise. No entanto é preciso sublinhar que o efeito antilipolítico da insulina é predominante e, assim, as catecolaminas exercem o seu efeito quando o nível de insulina é baixo. Do que foi dito acima, conclui-se facilmente que o sistema nervoso simpático é o elemento principal para a lipólise de tecidos adiposos.

Além do seu efeito bem conhecido na lipólise, o sistema nervoso simpático participa na regulação dos percursos anabólicos (10). Assim, tem sido demonstrado que a estimulação dos nervos simpáticos não tem algum efeito principal sobre a absorção, a utilização ou a lipogênese de glicose no TAB (22, 23); enquanto que, como dito anteriormente, há evidências de que a inervação do SNP aumenta a sensibilidade à insulina no TAB (12).

A atividade do TAM é controlada principalmente pelo sistema simpático por meio da ligação de norepinefrina no receptor adrenérgico beta que induz a lipólise e, portanto, a atividade da UCP. Isso leva ao aumento da termogênese. A norepinefrina induz também o aumento na quantidade de UCP, estimulando a sua transcrição genética (1).

Ao longo dos últimos 20 anos, tem sido desenvolvido o conceito de que o TAB não só está envolvido no armazenamento e na liberação de energia, mas que também pode fazer parte de outras funções fisiológicas, devido à capacidade de síntese e de secreção de muitos fatores, tais como a leptina, a adiponectina e muitas proteínas envolvidas na inflamação e na imunidade (24, 25); de tal modo que o tecido adiposo é agora considerado um verdadeiro órgão endócrino.

A síntese e a secreção de alguns desses compostos estão sob o controle de muitos fatores, entre os quais participa o SNS por meio de catecolaminas. O controle de leptina foi provavelmente o mais estudado. Eles são a prova de que a estimulação de receptores ß-adrenérgicos diminui a liberação de leptina. No tecido adiposo humano isso ocorre por meio de um mecanismo pós-traducional, provavelmente a secreção per se. Em contrapartida, no tecido adiposo dos ratos, o isoproterenol não afeta a secreção basal de leptina, mas possui uma ação a curto prazo para antagonizar a biossíntese de leptina estimulada pela insulina (26). Além disso, um estudo refinado demonstrou uma diminuição da secreção de leptina quando adipócitos 3T3L1 (uma linha celular adiposa branca bem caracterizada) são cultivados na presença de neurônios simpáticos primários. Foi então proposto que as catecolaminas pudessem mediar a redução a curto prazo em leptina plasmática que ocorre durante horas de jejum e de exposição ao frio (27).

A adiponectina também é regulada negativamente pelo receptor ß-adrenérgico (28). Em contrapartida, a secreção de citocinas, como a TNFa e a IL-6, aumenta sob estimulação de ß-adrenérgico (29). Geralmente esses dados sugerem que a supra-regulação de citocinas pró-inflamatórias e a infra-regulação de adiponectina por ativação de receptores ß-adrenérgico podem contribuir para a patogênese da resistência à insulina induzida por catecolaminas.

Efeitos do sistema nervoso autônomo no crescimento do TAB

A massa de gordura resulta de dois processos: da regulação do tamanho e também do número de adipócitos. Há também muitas evidências que mostram que o SNS está envolvido no controle da proliferação e da diferenciação, e – em menor escala – da apoptose de adipócitos brancos.

A norepinefrina inibe a proliferação de células in vitro precursoras de adipócitos, que podem ser bloqueadas por propranolol, um antagonista geral de receptores beta-adrenérgicos (30). A denervação cirúrgica in vivo ou farmacológica do TAB desencadeia um aumento significativo no número de pré-adipócitos e de adipócitos brancos (4, 23). Uma semana após a denervação de uma camada de gordura protetora retroperitoneal, o teor de DNA é aumentado sem modificação no número de adipócitos brancos maduros. Além disso, a quantidade de A2COL6 – um marcador precoce da diferenciação de adipócitos brancos – é reforçada na camada de gordura denervada. Um mês depois, o número de adipócitos maduros aumenta de forma significativa na camada de gordura denervada (23). Isso foi confirmado com o uso de ratos transgênicos que apresentaram uma redução drástica da inervação devido à falta de NSCL-2, um fator de transcrição específico dos neurônios (31).

Esses ratos apresentam aumento no número de pré-adipócitos e uma distribuição bimodal do tamanho de adipócitos, o que indica aumento no número de pequenos adipócitos. Além disso, dados recentes demonstram que o aumento no fluxo simpático para camadas de gordura protetora do TAB pode induzir o surgimento de adipócitos marrons (ou de adipócitos com características semelhantes) nos depósitos de TAB, um efeito que ocorre provavelmente devido à ativação de receptores beta3 (32, 33). Em conjunto, esses dados estão de acordo com um papel importante do SNS. No entanto, é preciso ter em mente que as fibras eferentes simpáticas sintetizam e liberam outros neurotransmissores, tais como o NPY. De fato, demonstrou-se que a liberação de NPY simpático estimula a angiogênese de gordura e a proliferação e a diferenciação de novos adipócitos, o que resulta no crescimento do tecido adiposo (55, 56). Esses efeitos são mediados por meio dos subtipos de receptores Y1 e/ou Y2, que podem, desse modo, antagonizar ou minimizar os efeitos de NA (34) (Figura 2).

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Figura 2: : Controle da proliferação e da diferenciação de adipócitos brancos pelo sistema nervoso simpático  

 

 

Embora a importância da apoptose na biologia dos tecidos adiposos ainda seja um assunto controverso, há diferentes relatos que descrevem esse processo em adipócitos brancos. Como informação, não há demonstração direta de que o SNS participe na regulação da taxa de apoptose nos tecidos adiposos; no entanto, várias observações apoiam essa participação. Em adipócitos marrons, o efeito pró-apoptótico de TNFa é anulado por NA, e esse neurotransmissor protege as células contra a apoptose (35). Nada se sabe a respeito de tais efeitos sobre as células adiposas brancas. No entanto, a leptina é na verdade conhecida por induzir a redução no peso das camadas de gordura de proteção, sendo esse efeito observado após injeção periférica ou central. Além disso, a apoptose de adipócitos ocorre após a administração intracerebroventricular (ICV) de leptina em ratos (35). Por outro lado, demonstra-se que a leptina induz o aumento da atividade do SNS (37, 38). A partir desses dados, pode ser proposto que o sinal que promove a apoptose sob ativação de leptina no SNC seja provavelmente NA ou outro neurotransmissor co-segregado.

 

Dos tecidos adiposos para o cérebro

Sinais de circulação

O equilíbrio de energia é o resultado do comportamento de ingestão, do gasto de energia e do armazenamento de energia no tecido adiposo. Para explicar a regulação geral precisa desses parâmetros foi levantada a hipótese, inicialmente por Kennedy no 50º, de que os sinais gerados proporcionais aos depósitos de gordura corporal irão agir no cérebro para modular a ingestão de alimentos e/ou o gasto energético (39). Entre esses sinais, o primeiro a ser proposto foi a insulina; uma vez que foi demonstrado que o hormônio pancreático aumenta proporcionalmente à massa de gordura corporal e atua no SNC para reduzir a ingestão de alimentos (40). Nos anos noventa, Friedman e a sua equipe identificaram leptina e seus receptores (41). A leptina é predominantemente expressa no tecido adiposo, e a forma longa de seu receptor (OB-Rb) é altamente expressa em locais específicos no SNC. Como esperado, a administração de leptina reduziu a ingestão de alimentos e a massa corporal em diferentes modelos animais de obesidade, assim como em seres humanos. A leptina é secretada em proporção direta à quantidade de gordura corporal armazenada (42). Como consequência, a concentração de leptina plasmática aumenta enquanto há aumento de gordura corporal; já o jejum e o emagrecimento levam à diminuição da secreção de leptina.

Desde a descoberta da leptina, outros fatores sintetizados e liberados por adipócitos foram classificados e agrupados sob o termo ‘adipocinas’ (Figura 1). Entre eles, a adiponectina, a nesfatin, a visfatina e também as citocinas, tais como a IL6 e a TNFalfa mostram-se envolvidas na homeostase de energia, em parte devido à sua ação no cérebro (43). A adiponectina é a proteína mais abundante secretada pelo tecido adiposo branco (44), e é encontrada no fluido cerebro-espinal (45). Os seus receptores estão presentes em neurônios do hipotálamo conhecidos por controlar a ingestão de alimentos e o gasto energético (45, 46). A adiponectina injetada ICV aumenta o gasto de energia e reduz a ingestão de alimentos (45, 47). A nesfatina (NEFA /proteína que influencia a saciedade e a gordura, codificada nucleobindina2) é uma adipocina que tem fortes efeitos anorexígenos de ação central (48, 49) e que interage principalmente com o sistema de melanocortina. Ela é sintetizada por diferentes tecidos, entre eles o TAB, mas também está presente no SNC (48). A visfatina é sintetizada principalmente por gordura visceral, embora a sua expressão não seja restrita ao TAB (50). Tem efeito orexígeno, e há uma correlação positiva entre o nível de visfatina plasmática, a massa corporal de gordura e peso corporal em humanos (51). A TNFa e a IL-6 são secretadas pelos tecidos adiposos; porém, a fonte principal não é o próprio adipócito, mas, sim, os macrófagos (52). A sua liberação é proporcional à quantidade de gordura, e o seu efeito anoréxico tem sido demonstrado há muitos anos (53).

Por último, também é necessário salientar a importância dos nutrientes, dos quais a concentração pode depender da atividade metabólica dos tecidos adiposos, tais como a glicose e especialmente os ácidos graxos livres. De fato, ambos esses metabolitos demonstram desempenhar um papel importante como sinais, refletindo a homeostase de energia a alguma parte do cérebro (54, 55). A glicose e os lipídios são detectados por neurônios com sensores de alimentação especializados, que são incorporados em circuitos neuronais hipotalâmicos específicos. Por isso, nutrientes circulantes cooperam com hormônios (insulina) e adipocinas (principalmente a leptina) para regular a atividade de populações neuronais distintas que controlam a ingestão alimentar, o gasto de energia e a homeostase de glicose.

Inervação sensorial

Para além desses sinais circulantes que atuam diretamente no hipotálamo e em outras áreas, os nervos sensoriais de tecidos podem ser parte desse sistema. A identificação da substância P e do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina – marcadores de neurônios sensoriais – foi uma primeira demonstração de inervação sensorial de TAB (7). Em seguida, uma demonstração neuroanatômica direta ocorreu pelo uso de um rastreador anterógrado (56). As células marcadas foram encontradas em todos os níveis do neuroeixo: nos gânglios nodosos (aferentes viscerais), no corno dorsal da medula espinhal (nociceptivos e/ou proprioceptivos aferentes) e em quase todas as áreas autônomas de saída no tronco cerebral e no mesencéfalo (13, 57 ) (Figura 1).

Embora não se saiba quais as moléculas (leptina e moléculas lipídicas, como o glicerol, os ácidos graxos livres e as prostaglandinas) esses nervos “sentem”, os dados apoiam o seu papel de informar o cérebro sobre o armazenamento de lipídios. Quando foi realizada a destruição seletiva e bilateral das fibras sensoriais que inervam a camada de gordura protetora epididimal em hamsters por injeção de capsaicina, o peso de outras camadas de TAB (retroperitoneais e inguinais) aumentou em um grau que aproximava o déficit de lípidos se as pastilhas fossem removidas por lipectomia (58). Em segundo lugar, uma microinjeção de leptina na camada de TAB aumentou significativamente a atividade elétrica dos neurônios sensoriais aferentes que provêm dessas camadas e provocou aumento nos neurônios simpáticos eferentes na camada contra-lateral, sugestivo de um arco reflexo (59).

O sistema nervoso autônomo e a obesidade

Como descrito acima, no tecido adiposo branco um tônus simpático aumentado diminuirá a proliferação e a diferenciação, e também poderá intensificar a apoptose. Em contrapartida, no tecido adiposo marrom há aumento da proliferação e da diferenciação, e possivelmente redução de apoptose de adipócitos marrons, o que conduz a uma maior capacidade termogênica (Figura 3).

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Figura 3: O envolvimento do sistema nervoso autônomo na obesidade. A diminuição da atividade simpática pode explicar o desenvolvimento da massa anormal de gordura. Esse decréscimo resulta em uma atividade termogênica diminuída e no crescimento do TAM, o que leva à diminuição do gasto de energia. Isso também leva à maior proliferação e diferenciação de adipócitos brancos que, junto à diminuição da lipólise, resultará em maior massa de gordura.

 

 

Como consequência, a desregulação do tônus nervoso simpático pode participar de algumas situações patológicas. Esse pode ser o caso da obesidade – pelo menos em roedores e possivelmente em humanos adultos – em que foi descrita a diminuição da atividade simpática (61-64). Embora existam alguns resultados opostos em humanos, que podem ser devido a características dos sujeitos ou aos métodos utilizados (65). Há um estudo recente que, apesar de ser breve, mostra diminuição da atividade simpática na obesidade infantil (66). Essa diminuição levará, no TAB, ao desaparecimento da inibição da proliferação e da diferenciação de adipócitos normalmente encontrada em ratos magros. Isso resultaria no recrutamento de novos precursores e no aparecimento de novos adipócitos. Junto à diminuição da lipólise e à influência da hiperinsulinemia que favorecerá a hipertrofia de ambas as células pré-existentes e as novas (61), isso levará ao superdesenvolvimento desse tecido. Por outro lado, um tônus simpático diminuído irá resultar em uma diminuição global da termogênese, primeiro diminuindo a quantidade e a atividade da UCP1 e depois o número de adipócitos marrons. Esse último ponto pode ocorrer por causa da diminuição de proliferação ou de diferenciação e do aumento da apoptose, apesar de ser possível que haja mudanças de um fenótipo para o outro (61, 67, 68).

 

Conclusão

Resumindo, existem evidências convincentes da importância da regulamentação nervosa da massa adiposa, tanto a marrom quanto a branca, agindo sobre as atividades metabólicas e secretoras, mas também sobre a plasticidade (proliferação, diferenciação, trans-diferenciação, apoptose) desses tecidos. O ciclo de feedback neural entre os tecidos adiposos e o cérebro desempenha um papel crucial em vários fenômenos fisiológicos, principalmente na regulação da homeostase energética e da massa de gordura corporal, mas também na reprodução e na função imunológica. Esse ciclo pode ser alterado em várias patologias metabólicas, como a obesidade, o diabetes tipo II e as suas complicações.

 

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