Tejido adiposo, agentes contaminantes y obesidad

Traducción al español dentro del proyecto PerMondo para la traducción gratuita de páginas web y documentos para ONG y asociaciones sin ánimo de lucro. Proyecto dirigido por Mondo Agit. Traductor: Moisés Aldana

Autor(es):

	Robert Barouki
	Profesor de bioquímica Director de Inserm unidad 1124, Universidad de París Descartes Jefe del laboratorio de bioquímica metabólica, Hospital Necker Enfants Malades, París
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	Jean-Philippe Antignac
	Dr. Jean-Philippe Antignac es ingeniero y doctor graduado en química analítica, y científico pertenece al Instituto Nacional de Investigación Agronómica (INRA por sus siglas en inglés).
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	Claude Emond
	Profesor clínico asistente en el Departamento de Salud Ambiental y Ocupacional en la Universidad de Montreal, Canadá, y profesor asociado en la ISE en la UQAM.
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	Karine Clément
	La Profesora Karine Clément es profesora a tiempo completo de Nutrición, División de Cardiometabolismo, Hospital universitario Pitié-Salpêtrière, París 6 Universidad Pierre y Marie Curie, París.
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	Linda Birnbaum
	Linda S. Birnbaum, PhD., es directora del Instituto Nacional Ciencias para la Salud Ambiental (NIEHS por sus siglas en inglés), del Instituto Nacional de Salud y el Programa Nacional de Toxicología (NTP por sus siglas en inglés).
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	Michele La Merrill
	Michele La Merrill conduce estudios toxicológicos y epidemiológicos integrados para entender la susceptibilidad a enfermedades ambientales.
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	Min Ji Kim
	Min Ji Kim estudió, durante su doctorado, las disfunciones del tejido adiposo en la obesidad y la lipodistrofia inducida por terapia antirretroviral en la Universidad de París 6 y en INSERM.
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	Bruno Le Bizec
	Prof. Dr. Bruno Le Bizec, is graduated from Nantes University as a Doctor in Analytical Chemistry (PhD, 1995).
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Resumen

Durante las últimas décadas ha habido un dramático incremento en la obesidad en el mundo. Hay varias razones para tal incremento que incluyen dieta y estilo de vida. Recientemente, evidencia toxicológica y epidemiológica apuntó a una posible contribución de los contaminantes ambientales, lo que ha llevado al concepto de agente obesógeno. La exposición perinatal a varios disruptores endocrinos lleva a tener un peso elevado más adelante en la vida y también a varios desórdenes metabólicos que pueden contribuir parcialmente a las epidemias de obesidad e interactuar con otros factores de riesgo. Adicionalmente, hay evidencia de que agentes contaminantes, como los contaminantes orgánicos persistentes (COP), activan un fenotipo inflamatorio en el tejido adiposo (TA), intensificando así las consecuencias patológicas de la obesidad. El TA también juega un rol en la toxico cinética de los COP puesto que puede almacenar estos químicos por largo tiempo y, en ese sentido, pudiera proteger durante exposición aguda. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que estos químicos pueden ser despedidos desde el TA en un bajo nivel. De tal modo, este tejido constituye una fuente endógena de exposición crónica a los COPs.

Introducción

Las enfermedades no transmisibles han incrementado considerablemente durante la última década (1). El incremento en la prevalencia de la obesidad es particularmente relevante, ya que es comúnmente conocido como un factor de riesgo para desórdenes, tales como intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares (ECV) y del hígado como también algún cáncer. El tejido adiposo de individuos obesos es cuantitativamente mucho más grande e incluye más características patológicas que el de individuos delgados. Mucho de nuestro entendimiento de la interacción entre obesidad y contaminantes ambientales está bastante enfocado en el TA. Históricamente, el TA fue considerado como un simple tejido de almacenaje. No obstante, sus funciones fisiológicas han sido considerablemente reevaluadas en la última década (3). Evidencia de las funciones metabólicas, endocrinas e inmunes del TA, incluyendo el estroma, ha sido acumulada. Ahora se le da mayor atención a la contribución patológica del TA a la obesidad y a los desórdenes metabólicos, como diabetes tipo 2. Últimamente, varias interacciones entre el TA y ciertos agentes contaminantes, tales como los contaminantes orgánicos persistentes (COP), han sido establecidas sugiriendo que este tejido juega un rol significante en la cinética y toxicidad de los COP.

Este estudio resumirá las recientes observaciones en la interacción de los COPs con el TA y la obesidad (para más detalles, consultar los 4, 5). Los COP no pueden ser metabolizados por el sistema metabolizador xenobiótico y por lo tanto tienden a acumularse en ecosistemas y organismos vivos. Los más estudiados son los que fueron listados en la convención de Estocolmo para limitar su producción y diseminación a causa de su posible toxicidad a largo plazo ( 5, 6). Los COPs incluyen ciertos pesticidas organoclorados, dioxinas, furanos, policlorobifenilos y retardantes de llama polibromados. No se someten fácilmente a degradación por enzimas metabolizadoras de xenobióticos (EMXs), a causa de su grosor y halogenación. Sin embargo, sí activan ciertos receptores de xenobióticos y algunos se vinculan con ciertos EMXs, como el CYP1A2, sin someterse a una transformación catalítica. Debido a su hidrofobia, los COP tienden a distribuirse entre los tejidos ricos en lípidos tales como el TA y la leche.

Podemos ahora considerar que, sumada a sus otras funciones metabólicas y endocrinas, el TA tiene una identificada y diversa función toxicológica. Primero, el TA es el blanco de varios químicos que alteran sus funciones, incrementan la inflamación y/o modulan la diferenciación de células precursoras. Por ejemplo, los obesógenos son sustancias exógenas (contaminantes de la comida, productos farmacéuticos, productos de aseo personal o agentes tóxicos ambientales) que directa o indirectamente incrementan la obesidad a través de disruptores metabólicos, hormonales o procesos de desarrollo (7,8). Segundo, el TA puede almacenar una variedad de sustancias de xenobióticos hidrofóbicos, en particular los COPs. Tercero, el TA también constituye una fuente interna de bajo grado de COPs almacenados, lo que conlleva la continua exposición de otros tejidos. En este estudio discutimos la interacción entre los agentes contaminantes y la obesidad con un enfoque en el complejo rol, previamente insospechado, del TA en la toxicología.

El Concepto de los Obesógenos

La exposición a ciertos tipos de agentes contaminantes durante momentos de vulnerabilidad ha demostrado que incrementa la masa del TA y que contribuye a la obesidad en el futuro. Etapas de desarrollo, por ejemplo prenatal, post-natal y pubertad son un momento de susceptibilidad para los efectos de los obesógenos tras exposiciones tóxicas. Los mecanismos programáticos todavía no están claros (ver abajo) pero se cree que poseen una regulación epigenética de genes cruciales que conduce a adiposidad en el futuro. La evidencia sugiere que la exposición durante etapas de desarrollo a sustancias que incrementan el riego de obesidad, algunas veces opera en una forma de dosis- respuesta no monotónica; la caquexia puede ocurrir con grandes dosis mientras el cuerpo y/o la ganancia de masa adiposa ocurre en bajas dosis de la misma sustancia. Asimismo, pudiera haber efectos específicos de acuerdo al género a exposiciones tóxicas en etapas de desarrollo que incrementa el riesgo de obesidad (12). Exposiciones en etapas de desarrollo a estos mismos COP están positivamente asociados a la obesidad en humanos (4,5).

Figura 1: Modelo que representa el efecto de los agentes contaminantes en el TA. La exposición a varias sustancias llamadas obesógenos durante el periodo perinatal lleva al desarrollo de obesidad en el futuro. Los mecanismos de este efecto de programación no han sido delineados; sin embargo, se cree que regulaciones epigenéticas están envueltas. Agentes contaminantes, particularmente los COP, pueden interferir con la biología del TA, bien incrementando la inflamación o a través de disrupción metabólica y por lo tanto contribuir con la aparición de efectos colaterales patológicos de obesidad. Tales mecanismos pudieran aparecer en la etapa adulta y por lo tanto son diferentes a los efectos de los obesógenos.

Los obesógenos son frecuentemente disruptores endocrinos y pertenecen a varias familias de sustancias. Varios estudios se han hecho sobre los COP , que o bien son similares a la dioxina (SD), o sea que simulan el efecto de la dioxina en el receptor de dioxina, AhR, o no son similares a la dioxina. Modelos de roedores indican que sustancias SD pudieran ser obesógenos. Exposición al TCDD ( 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina), ug/kg 100b.w. una vez cada dos semanas durante 8 semanas incrementó el peso corporal de ratones adultos 40% más alto que los ratones C3H/HeN tratados del grupo de control (13). Este cambio en el peso corporal fue visto solamente cuando los ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasa. En un mes de estudio, la exposición crónica durante etapas de desarrollo al PCB mezcla Aroclor 1254 fue asociada con el incremento de peso de ratones bebés en días postnatales (DPN). Luego, la exposición de ratones adultos PCB-77 llevaron a un incremento dependiente de AhR en masa corporal (15). Esta exposición de los PCB-77 también incrementó el hígado graso en los ratones con enfermedad cardiovascular (16). El hígado graso, atribuido al incremento hepático de los triglicéridos y el colesterol, fue también causado por 50 mg de PCB- 169/kg peso corporal (17).

Hay limitada evidencia de adiposidad incrementada en estudios con animales de COPs que no son SD; sin embargo, la grasa corporal es rara vez evaluada en estudios que reportan ningún incremento de masa corporal después de exposición a COPs (9). Exposición prenatal a una cantidad grande de éteres difelínicos polibromados (PBDE- 99,2,2′,4,4′,5-penta -BDE) incrementó el peso del ratón al nacer (18), y exposición pre y postnatal a BDE-47 (2,2′,4,4′-tetra – BDE) incrementó el peso corporal de las ratas desde el nacimiento hasta la pubertad (cuando el estudio terminó) (19). En el estudio más largo de exposición al PBDE en etapas de desarrollo para examinar los pesos corporales, ratones masculinos expuestos a BDE47 diez días después de su nacimiento habían incrementado su peso corporal desde DPN 47 hasta el final del estudio, a los 4 meses de edad (20). Estos estudios indican efectos significantes en la composición del cuerpo por exposición perinatal a los PBDEs, sin embargo, los mecanismos permanecen poco claros y los datos deberían ser interpretados con precaución ya que ciertas preparaciones de BDEs podrían estar contaminadas con sustancias SD. Durante la exposición perinatal al ácido perfluorooctanoico (PFOA), que no es un COP tradicional, los efectos de los obesógenos no aparecen hasta más adelante en la vida. Ratones expuestos a bajos niveles de PFOA en el útero, habían incrementado su masa corporal una vez maduros, con una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida (21). A los 18 meses de edad no había mas efecto en el peso del ratón, sin embargo, había una relación dosis-respuesta positiva entre los niveles de exposición a PFOA in utero y la massa de TA abdominal marrὀn en los ratones mayores, por tanto una relación negativa fue encontrada con la masa de TA blanco.. Conforme a descubrimientos experimentales, un reciente estudio prospectivo en humanos demostró que niveles maternales de PFOA durante el embarazo estaban asociados con obesidad en las hijas 20 años más tarde (22). Pesticidas organoclorados pueden también incrementar la adiposidad. Por ejemplo, exposición oral al DDT incrementó el peso corporal y/o adiposidad de ambos, ratón y rata descendientes en varios estudios multigeneracionales (11, 23, 24).

Varios estudios que evalúan los efectos de los obesógenos fueron dedicados a otros agentes contaminantes que no son persistentes, particularmente disruptores endocrinos. Mucho esfuerzo fue dedicado al Bisfenol A (BPA) y, en muchos casos, la exposición perinatal al BPA demostró que lleva a un incremento de peso corporal en el futuro (reseñado en 25 y 26). Curvas no monotónicas se observaron en algunos casos. Sin embargo, el efecto del BPA no fue siempre consistente, sugiriendo que condiciones experimentales específicas eran requeridas para desentrañar los efectos obesógenos del BPA. Esto podría ser interpretado como una sugerencia a que la interacción de este químico con otros factores ambientales, tales como la dieta, es crítica para que los efectos obesógenos sean observados. Estudios en humanos recientemente demostraron que la exposición fetal a BPA estaba asociada con el incremento del IMC en niños de 4 años de edad (27). Otro bien estudiado obesógeno es el tributyltin (TBT). La exposición perinatal al TBT lleva a un aumento de la masa adiposa transgeneracional (28,29). Estos efectos han sido relacionados con la activación por el TBT de PPARγ/RXRα heterodímero y con una posible implicación de efectos epigenéticos. Los efectos de exposiciones más complejas tales como tabaquismo materno y contaminación del aire, que también se relacionan con obesidad en la descendencia , no serán discutidos aquí.

¿Son las consecuencias metabólicas de obesidad inducidas por los contaminantes?

La obesidad causa predisposición hacia otras enfermedades metabólicas como diabetes tipo 2 y características metabólicas riesgosas tales como elevación moderada de glicemia, hipertrigliceridemia o bajo HDL. Varios estudios epidemiológicos llevados a cabo, siguiendo la exposición industrial de trabajadores o contaminación accidental por los COPs, indicaron una relación entre la concentración sérica de ciertos COP y marcadores de diabetes o de estado prediabético. Este es el caso del grupo de estudio de Seveso en el que un aumento del síndrome metabólico ( pero no de obesidad) fue observado en mujeres expuestas a dioxina antes de los 12 años de edad (30). Tal correlación fue también encontrada en un gran número de estudios hechos en la población en general (31). Estudios prospectivos en los ancianos también indicaron un posible rol de ciertos COP en la patogénesis de diabetes tipo 2 (32). También hay algunos estudios experimentales claramente correlacionando mezclas de COP con ocurrencia del síndrome metabólico en la rata (33). Un seminario del Programa Nacional de Toxicología concluyó que los COP estaban asociados con la diabetes tipo 2 pero que ninguna relación causal podía ser establecida en este punto (34). Un estudio reciente indicó que individuos metabólicamente saludables, pero obesos, tenían niveles más bajos de plasma de diferentes clases de COP que los individuos obesos con anormalidades metabólicas (35). Otros agentes contaminantes fueron también asociados con enfermedades metabólicas pero solo los COP han sido discutidos aquí.

Las interacciónes entre obesidad, los COPs y disrupciones metabólicas fueron esclarecidas en varios estudios mecanicistas. Debido a la implicación del TA en enfermedades metabólicas, se hipotetizó que este tejido podría ser el blanco de los COPs y, de hecho, varios efectos fueron encontrados. Su vulnerabilidad puede deberse a su habilidad para acumular los COPs, como veremos más adelante. La mayoría de los estudios fueron hechos in vitro o ex vivo, pero recientemente el efecto de los COPs en el TA de roedores fue también evaluado. Los COPs mostraron ; efectos anti insulina en los modelos celulares de los adipocitos. Por ejemplo, la dioxina represó la expresión al transportador de la glucosa Glut4 y lipoproteína lipasa en células 3T3-F442a (36). Este efecto anti insulina no es general y consistente para todos los genes. De hecho, considerando que se encontró que la dioxina antagonizaba la acción de la insulina en ciertos genes como el IGFBP1 en hepatocitos (37), mostró un efecto diferente en otros genes como el gen PEPCK del hígado, pues tendió a inhibir la glucogénesis en este tejido, similarmente a la insulina (38).

La inflamación del TA es una de las características de la obesidad y el fenotipo inflamatorio es crítico en enfermedades metabólicas. Se ha demostrado que los COPs inducen genes proinflamatorios en células adiposas de roedores (36). Encontramos efectos similares en adipocitos humanos (39). De manera importante, en los ratones tratados con dioxina, no solo la expresión genética de genes proinflamatorios incrementó, sino que también se observó que este tejido fue invadido por macrófagos y linfocitos (39). Finalmente, se demostró que la dioxina inhibe la diferenciación de células precursoras de adipocitos en ciertos modelos de sistemas que antagonizan con los efectos del PPARγ. Sin embargo, los verdaderos mecanismos no se entienden en este momento 40). En conclusión, preadipocitos y adipocitos son el objetivo de COPs que parecen interrumpir ciertos patrones de señalización y diferenciación, e inducir a la inflamación.

¿Hay un rol proteccionista del TA y la obesidad?

Como se mencionó anteriormente, el TA es un compartimiento que contiene una gran cantidad de COP, particularmente en organismos que están en la cima de la cadena alimenticia. Tal bioacumulación lleva a un incremento en contenidos de COPs dependiente de la edad (41). Los COPs son absorbidos por los adipocitos y se localizan dentro de gotitas de lípidos (42). No obstante, su localización precisa y verdaderos efectos en el nivel celular son pobremente entendidos. Sin embargo, se cree que su acumulación dentro del TA disminuye su disponibilidad para otras células y tejidos, limitando, por tanto, so toxicidad. Evidencia experimental respalda tal función proteccionista del TA. De hecho, estudios hechos en los 80 y 90 demostraron que había una correlación inversa entre la toxicidad de los COP y la masa grasa de diferentes especies de animales. Los autores compararon la toxicidad de 30 días de TCDD en aproximadamente 20 especies de animales terrestres y encontraron correlación positiva entre el IMC de estas especies y el LD50 (la dosis que lleva a la muerte al 50% de la población animal) de dioxina (43). Concluyeron que las especies con masa grasa más alta tendieron a mostrar mejor resistencia a la dioxina en esta prueba particular de exposición aguda. Estas conclusiones estaban alineadas con estudios que demuestran que la resistencia de especies acuáticas a la dioxina estaba también relacionada a su masa grasa, llevando a la paradójica noción de «la supervivencia del más gordo» (44). No obstante, estas observaciones no deberían ser tomadas como evidencia sugiriendo que el IMC es el único factor, discriminando especies sensibles y resistentes. Hay, en efecto, una fuerte evidencia de una gran contribución a la afinidad por el receptor de arilhidrocarburos genéticamente determinada por la dioxina.

Debería ser destacado que esta función proteccionista del TA fue revelada durante pruebas de exposición agudas o subagudas. Estos tratamientos de altas dosis pudieran permitir la distribución de agentes contaminantes a todos los tejidos al menos que un «filtro» eficiente o un sistema tampón pueda capturarlos, por tanto disminuyendo la exposición de los tejidos más sensibles. Este rol es jugado por la división de los COP en tejidos ricos en lípido. Este sistema cinético proteccionista no solo incluye al TA. De hecho, se ha establecido que proteínas como la inducible por dioxina CYP1A2 hepática puede atar este agente contaminante particularmente durante exposiciones agudas o subagudas y jugar un importante rol en su toxicocinética (45). Ahora se cree que los COP son primero distribuidos por todo el cuerpo y luego capturados por el compartimiento de la proteína inducible hepática y después, con exceso, redistribuida al TA. Obviamente, estos mecanismos de distribución cinética dependen fuertemente de las dosis del tratamiento y de la carga del cuerpo (46). Asimismo, en varios desórdenes metabólicos, las gotas de lípido se encuentran en otros tejidos tales como hígado, músculos, corazón, etc., con posibles consecuencias relacionadas al almacenamiento de COP.

El TA podría estar influyendo en niños en una vida media más alta de los COP en sangre. En efecto, los recién nacidos tienen una carga alta debido a la transferencia vía placenta durante el embarazo y a la lactancia materna. Un ritmo más alto de eliminación sanguínea se observó en los niños en comparación con los adultos, esto podría deberse a la dilución de los COPs a través de tejidos como el TA en lugar de a un ritmo metabólico más alto.

Existe evidencia indirecta de un rol protector del TA en estudios con humanos. La asociación entre masa grasa y mortalidad depende de la concentración sérica de los COP. De hecho, en aquellos individuos con bajas concentraciones de COP, la mortalidad incrementó con la masa grasa, en cambio, en aquellos con altas concentraciones de COP, la mortalidad paradójicamente tendió a disminuir con la masa grasa (47). Estas observaciones pueden ser explicadas por la función protectora del TA que se vuelve considerable a altos niveles de contaminación con COP.

¿Es el TA una fuente de exposición endógena?

Como antes mencionado, los COP y otros contaminantes lipofílicos se distribuyen de acuerdo a su afinidad por proteínas y lípidos, y se almacenan principalmente en el hígado y en el TA. También se encuentran en la sangre por lo que pueden contaminar otros tejidos. El contenido COP en la sangre puede estar relacionado o bien a la liberación de estos desde tejidos almacén o a agentes contaminantes recién absorbidos. Varias observaciones tanto en humanos como en animales sugieren que la liberación de agentes contaminantes desde el TA es una importante fuente de COP para la sangre.

En los humanos, la mayoría de la evidencia ha sido recolectada de estudios sobre pérdidas drásticas de peso en individuos obesos. Tal pérdida de peso puede ser lograda voluntariamente con dieta y cirugía bariátrica, y pudiera llevar a disminuir hasta 30 kg de masa grasa e incluso más en algunos casos. Muchos estudios independientes han demostrado que hubo un aumento en COP en la sangre después de la pérdida de masa grasa provocada solo por dieta o dieta junto con cirugía bariátrica (48,49). Si el incremento de los niveles de COP en la sangre durante la pérdida de peso estuviera relacionada a su liberación desde el TA, se esperarían cambios en el contenido de COP de este tejido. Esto ha sido abordado por Kim et al (49) quienes determinaron concentraciones de COP tanto en la sangre como en el TA y también evaluaron la cantidad total de grasa en los individuos estudiados. Los datos indicaron que la concentración de COP en el TA (expresado por gramo lípido) incrementa con la pérdida de peso. Aunque esto pudiera parecer paradójico, no es particularmente sorpresivo ya que la cantidad total de masa grasa disminuye considerablemente, llevando así a un incremento de concentración de agentes contaminantes; por ejemplo: los COP liberados pueden ser absorbidos fácilmente por la grasa restante. Alineados con estas sugerencias, observamos que la concentración de COP en el TA de individuos obesos es más baja que en los individuos delgados. Sin embargo, la cantidad total de COP en la grasa almacenada es de 2 a 3 pliegues más que en individuos obesos comparados con individuos delgados de control. Además, esta cantidad total tiende a disminuir a 15% después de la pérdida de peso, al menos con ciertos COPs. Esta observación sugiere que en efecto sí hay un nivel de emisión de COP desde el TA durante la pérdida de peso y que esta emisión lleva a una moderada disminución en el contenido total de COP.

Evidencia experimental sugiere también una redistribución de COP desde sus sitios de almacenaje en el TA. De hecho, un estudio muestra que en roedores pretratados con hexaclorobenceno radiomarcado, la pérdida de peso conduce a un incremento dependiente del tiempo de este compuesto en el cerebro (50). El estudio muestra que la pérdida de peso altera la distribución de agentes contaminantes lipofílicos, lo que conduce a que tengan una localización mejorada en el cerebro y otros tejidos sensibles con un posible resultado tóxico.

Estudios observacionales también se hicieron en elefantes marinos del norte. Estos animales acumulan una gran cantidad de grasa para hacer frente al ayuno prolongado. Su grasa está contaminada con PCB. Durante el periodo de ayuno, que puede durar varias semanas, pierden una gran cantidad de grasa. Debier et al (51) demostraron que un incremento en la concentración sérica de PCB durante el ayuno, es probablemente debido a su emisión desde depósitos grasos. Es interesante ver que la concentración de PCBs también incrementó en algunos de estos depósitos (la grasa subcutẚnea) por la disminución del contenido graso. Sin embargo, diferentes depósitos grasos no se sometieron a cambios similares, lo que sugirió diferencias en la cinética del intercambio y la liberación de la cinética de los COP. Se sugiere que la liberación de COPs durante el ayuno pudiera llevar a efectos tóxicos.

Una cuestión crítica es si la liberación de COP desde el TA observada durante la pérdida de peso podría llevar a consecuencias tóxicas en otros órganos y tejidos. Se obtuvo evidencia indirecta de varios estudios en humanos sobre la pérdida de peso por dieta o por dieta asociada con cirugía bariátrica. Hemos mostrado que el incremento dinámico en COP séricos después de una drástica pérdida de peso está correlacionado con un retraso y una reducción de parámetros de lípidos en sangre y biomarcadores de la toxicidad del hígado (49). Las correlaciones entre concentraciones de COP en la sangre y otros parámetros clínicos, como los parámetros metabólicos y musculares, fueron también observadas en humanos por el grupo de Tremblay que condujo influyentes estudios en este campo (52).

Conclusión e Hipótesis

Figura 2: Destino de un contaminante orgánico persistente (COP). La mayoría de los xenobióticos son primariamente metabolizados por el hígado y así son desintoxicados. El sistema de desintoxicación tiende a dar a los xenobióticos hidrofóbicos mas hidrofilia, lo que lleva a su eliminación en la orina. Varios xenobióticos halogenados no son metabolizados y por lo tanto tienden a unirse a las proteínas hepáticas y a la masa adiposa. Entonces, pueden persistir así durante años en el cuerpo y constituir una posible amenaza a largo plazo, ya que pueden liberarse desde estos compartimientos en bajos niveles.

El TA parece desempeñar roles críticos en la cinética de los COP y en sus efectos patógenos. Tiene un rol más importante, junto con el compartimiento de las proteínas hepáticas, de almacenar COP y de prevenir su distribución en tejidos más sensibles. Sin embargo, la capacidad de almacenamiento del TA es constitutiva y no inducible. El sistema cinético actúa como una barrera durante condiciones agudas o subagudas de exposición. No obstante, traduce una exposición aguda en una de largo plazo, exposición interna de bajo grado (ver figura 2). Así transforma una amenaza inmediata, en una crónica y latente. Este sistema de barrera ilustra perfectamente una hipótesis desarrollada previamente (53), la cual propone que sistemas que protegen a xenobióticos de exposición aguda contribuyen a su toxicidad crónica. Sumado a estas funciones, el TA constituye un blanco de la toxicidad de los COP. De hecho, el principal efecto propiciado por estos compuestos es la inflamación, que es un conocido factor de riesgo en enfermedades metabólicas. Estas observaciones respaldan la contribución de los COPs a las enfermedades metabólicas y sugieren que la alteración del TA pudiera al menos parcialmente mediar estos efectos.

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