Relación entre el cerebro y el tejido adiposo blanco : características tempranas

Traducción al español dentro del proyecto PerMondo para la traducción gratuita de páginas web y documentos para ONG y asociaciones sin ánimo de lucro. Proyecto dirigido por Mondo Agit. Traductora: Ana Usán Ariza

Autor(es):

	Luc Pénicaud
	El Dr. Pénicaud es el Director de investigación en el Centre National de la Reserche Scientifique (CNRS) desde 1989.
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Los sistemas nerviosos central y autónomo están involucrados en la regulación de toda la energía corporal, regulando sus distintos componentes: la ingesta, el gasto y el almacenamiento. Las diferentes funciones (metabólica, secretora y plástica) de los tejidos adiposos están, de hecho, sumamente controladas por el sistema nervioso autónomo. En la mayoría de mamíferos están presentes dos tipos de tejidos adiposos: el blanco y el pardo. Ambos son capaces de almacenar energía en forma de triacigliceroles y de hidrolizarlos en ácidos grasos libres y en glicerol. Mientras que el tejido adiposo blanco (WAT) proporciona lípidos como sustratos para otros tejidos, el tejido adiposo pardo (BAT) utiliza los ácidos grasos para producir calor. Después de un periodo de tiempo, la masa de grasa blanca refleja el equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía. Sorprendentemente, la masa de grasa del cuerpo permanece relativamente constante en los adultos, sugiriendo que la ingesta de comida y el gasto de energía están relacionados. Esto se respalda por numerosos estudios que demuestran la interdependencia de estos parámetros y, por consiguiente, un bucle de retroalimentación entre el cerebro y los tejidos adiposos con la implicación del sistema nervioso autónomo, por un lado, y, por otro lado, la de las fibras sensoriales y metabolitos o señales hormonales.

Del cerebro al tejido adiposo blanco

Inervación eferente

Es bien sabido que los tejidos adiposos están inervados por las terminaciones simpáticas del sistema nervioso autónomo. Actualmente se reconoce que el tejido adiposo pardo está mucho más inervado que el blanco. En el WAT, inicialmente se decía que las vías catecolaminérgicas estaban estrechamente asociadas con los vasos sanguíneos (1, 2). Sin embargo, cada vez hay más datos que demuestran la inervación neuro-anatómica directa de los adipocitos blancos. Aunque escasas, estas terminaciones simpáticas eran de tipo en passant y permitían, entonces, la liberación de norepinefrina en varios lugares. Se ha identificado el flujo simpático que va desde el cerebro hasta el WAT utilizando metodologías de trazado neuronal retrógrado y trazado viral anterógrado. En general, el WAT recibe energía de los grupos celulares del sistema nervioso central (SNC) que son parte del flujo general cerebral del SNS (núcleo del hipotálamo, regiones del tronco del encéfalo, grupos celulares intermedio-laterales de la médula espinal) (3, 4). Más recientemente, Stanley y colaboradores han demostrado con elegancia que la mayoría de neuronas están implicadas en la entrada simpática a las almohadillas de WAT, también proyectadas al hígado, otro órgano metabólicamente clave que, por consiguiente, permite un control coordinado del metabolismo periférico (5).

Existen notables diferencias entre el circuito neuronal blanco y el pardo. Las primeras infecciones por la enfermedad de Aujeszky están mucho más marcadas después de inyectar vacunas en el BAT en lugar de en el WAT; esto podría reflejar la mayor inervación del primero. En segundo lugar, algunas zonas se marcaron cuando la vacuna se inyectó en el BAT, pero no cuando se inyectó en el WAT, tal como el hipotálamo lateral. El significado, si existe alguno, de estas diferencias aún está por determinarse. Además, Bartness y otros colaboradores demostraron que regiones del cerebro compartidas y separadas, médula espinal y neuronas simpáticas inervaban bolsas de grasa visceral y subcutánea (6) (Imagen 1).

Imagen 1: Bucle de retroalimentación entre el cerebro y los tejidos adiposos. El cerebro recibe información de la masa blanca y parda y de su actividad metabólica gracias a la inervación sensitiva y a las señales metabólicas y hormonales que viajan a través de la circulación general. Hay dos áreas principales del cerebro involucradas en esta detección: el hipotálamo (HT) y el tronco del encéfalo (NTS, Núcleo del Tracto Solitario). En respuesta a esto, el cerebro modula la actividad de los tejidos adiposos a través del sistema nervioso autónomo y, principalmente, del simpático.

El principal neurotransmisor del SNS es la norepinefrina, aunque estos nervios contienen y liberan varios neurotransmisores, entre ellos el neuropéptido Y (7). Tanto la NE como el NPY controlan la lipolisis mediante la activación de diferentes subtipos de receptores presentes en los adipocitos (8, 9). Se ha demostrado en el WAT que la actividad lipolítica de los adipocitos depende de un equilibrio entre la lipolisis que promueve el receptor beta adrenérgico y la lipolisis que inhibe el receptor alfa 2 adrenérgico (10, 11). Dependiendo de este equilibrio, un tono simpático aumentado puede llevar a un aumento o a una disminución en la lipolisis.

Durante un largo periodo de tiempo se creía que los tejidos adiposos blancos no recibían nervios parasimpáticos. Estudios neuro-anatómicos recientes en ratas han informado de la inervación simpática del WAT. Se propuso un papel fisiológico de cada entrada desde que la vagotomía mostró reducir la glucosa dependiente de la insulina y la absorción de ácidos grasos libres (12). Esa función del SNP se sostiene por la demostración de la presencia del receptor nicotínico funcional en los adipocitos blancos, así como un aumento de la sensibilidad a la insulina de estas células bajo la estimulación de la nicotina (13). Sin embargo, la inervación del SNP en el WAT es todavía objeto de debate (14, 15).

Aunque el tejido adiposo se usa en términos generales, el caso de las bolsas de grasa blanca es muy diferente en cuanto a su origen, características y funciones, de modo que estas deberían dar información sobre los tejidos adiposos blancos. De hecho, tanto la inervación autonómica (densidad de las fibras o sub-localización) y el número y la afinidad de los receptores de los neurotransmisores de los depósitos de grasa son heterogéneos. En primer lugar, existe una inervación simpática relativamente separada de las bolsas inguinales y epididimales puesto que no hay patrones superpuestos de células postganglionares marcadas dentro de la cadena simpática que inervan estos dos depósitos al utilizar trazadores fluorescentes (3). Además de esta separación viscerotrópica periférica de los nervios simpáticos, también se podría practicar una viscerotomía en el centro, dentro de la médula espinal o en el cerebro (3, 12, 16, 17). Asimismo, esta heterogeneidad en la inervación puede cambiar de acuerdo con el estado nutricional u otros estados (18). En segundo lugar, tomando el volumen de NE como un índice de actividad del SNS, se ha delineado un patrón específico que puede depender del estímulo considerado (19). En total, estos últimos datos indican una lipolisis mayor en las bolsas de grasa intra-abdominales si se comparan con las subcutáneas. En tercer lugar, esto se refuerza por la distribución de diferentes subclases de receptores que depende de la especie, el sexo y el depósito de grasa (10, 20).

Efectos del sistema nervioso autónomo en las funciones del tejido adiposo blanco

Las dos principales vías metabólicas de adipocitos son, por un lado, la síntesis y acumulación de triglicéridos y, por otro lado, su degradación en ácido graso libre y glicerol (34). El aumento en el almacenamiento de lípidos en los adipocitos se lleva a cabo de dos maneras: la primera, por la ingesta directa de triglicéridos asociada con las lipoproteínas que provienen de la circulación y que son hidrolizadas por la lipasa de lipoproteínas en ácidos grasos libres no esterificados. Después, una familia de proteínas vinculadoras de ácidos grasos transporta estos ácidos en las células y dentro de ellas (FABP, FAT, FATP, aP2, …). Segunda, por las vías lipogénicas, es decir, la síntesis de novo de glucosa. Esta última se transporta dentro de la célula principalmente a través del transportador de glucosa sensible a la insulina en su isoforma Glut 4. La glucosa permite la síntesis del piruvato y del glicerol 3-fosfato, sustratos que llevarán a la síntesis de los triglicéridos. Además, el piruvato se utilizará para la formación del acetil-CoA y su futura transformación en malonil-CoA, bajo el control del acetil-CoA carboxilasa. El último paso catalizado por la ácido-graso-sintasa, un complejo multienzimático, lleva a la formación de largas cadenas de ácidos grasos. Estas vías anabólicas están principalmente controladas por la insulina.

Actualmente se reconoce que las vías lipolíticas generalmente dependen de tres factores principales: lipasa adiposa de triglicéridos, lipasa hormono sensible y perilipina A (21). En el adipocito blanco, los ácidos grasos libres y el glicerol se liberan en los vasos sanguíneos adyacentes para proporcionar energía a otros tejidos. Como se ha mencionado anteriormente, las catecolaminas son el factor principal involucrado en el control de la lipolisis. Sin embargo, hay que señalar que predomina el efecto antilipolítico de la insulina y de este modo las catecolaminas ejercen su efecto cuando el nivel de insulina es bajo. Sobre lo que se ha dicho más arriba, es fácil concluir que el sistema nervioso simpático es el conductor principal para la lipolisis de los tejidos adiposos.

A parte de su bien conocido efecto en la lipolisis, el sistema nervioso simpático realiza una gran función regulando las vías anabólicas (10). Además, se ha demostrado que la simulación de los nervios simpáticos no tiene un efecto principal en la ingesta de glucosa, su utilización y en la lipogénesis en el WAT (22, 23). Mientras que, como se ha mencionado anteriormente, existen pruebas de que la inervación del SNP aumenta la sensibilidad de la insulina en el WAT (12).

La actividad del tejido adiposo pardo está principalmente bajo el control del sistema simpático a través de la unión de la norepinefrina en los adrenoceptores beta que inducen la lipolisis y, por lo tanto, la actividad de la UCP. Esto lleva a una termogénesis mejorada. La norepinefrina también induce un aumento en la cantidad de UCP mediante la estimulación de su transcripción de genes (1).

Durante los últimos 20 años ha surgido la idea de que el WAT no está solamente involucrado en el almacenamiento y la liberación de energía, sino también podría ser parte de otras funciones fisiológicas gracias a sus capacidades de síntesis y secreción de numerosos factores como la leptina, la adiponectina y distintas proteínas involucradas en la inflamación y en la inmunidad (24, 25). Así que este tejido adiposo ahora se considera un verdadero órgano endocrino.

La síntesis y la secreción de algunos de estos componentes están bajo el control de distintos factores entre los que se encuentra el sistema nervioso simpático, el cual adquiere una función importante mediante las catecolaminas. El control de la leptina probablemente ha sido el más estudiado. Existen pruebas de que la simulación del adrenoceptor beta disminuye la liberación de leptina. En el tejido adiposo humano, esto sucede mediante un mecanismo postraduccional, más probablemente, la secreción per se. Por el contrario, en el tejido adiposo de las ratas, el isoproterenol no afecta a la secreción de leptina basal, pero tiene una acción a corto plazo para antagonizar la biosíntesis de leptina estimulada por la insulina (26). Un elegante estudio también demuestra una disminución de secreción de leptina cuando los adipocitos 3t3-l1 (una línea celular adiposa blanca bien caracterizada) se cultivan en presencia de neuronas simpáticas primarias. Se ha propuesto que las catecolaminas medien en la disminución a corto plazo de la leptina plasmática que aparece después de horas de ayuno y exposición al frío (27).

La adiponectina también está negativamente regulada por el adrenoceptor beta (28). En contraste, la secreción de citoquinas como TNFa e IL6 se incrementa gracias a la estimulación adrenérgica beta (29). En general, estos datos sugieren que la regulación de las citoquinas pro-inflamatorias y la baja regulación de la adiponectina por la activación del adrenoceptor beta pueden contribuir a la patogénesis de la resistencia a la insulina inducida por las catecolaminas.

Efectos del sistema nervioso autonómico en el crecimiento del WAT

La masa de grasa es el resultado de dos procesos: la regulación del tamaño y del número de adipocitos. Existen también numerosas pruebas que muestran que el SNS está involucrado en el control de la proliferación y de la diferenciación y en una menor expansión de la apoptosis de los adipocitos blancos.

La norepinefrina inhibe la proliferación de las células precursoras de adipocitos in vitro y esto puede ser bloqueado por propanolol, un antagonista general de los receptores adrenérgicos beta (30). La denervación quirúrgica o farmacológica in vivo del WAT desencadena un aumento significativo del número de preadipocitos blancos y de adipocitos (4, 23). Una semana después de la denervación de una bolsa de grasa retroperitoneal, el contenido de ADN se incrementa sin cambio en el número de adipocitos maduros blancos. Además, la cantidad de A2COL6, un marcador temprano de la diferenciación de adipocitos blancos, se ve mejorada en la bolsa denervada. Un mes más tarde, el número de adipocitos maduros se incrementa en gran medida en la bolsa denervada (23). Esto se confirmó al utilizar ratones transgénicos que poseen una reducción masiva de la inervación debida a la falta de Nscl-2, un factor de transcripción específico neuronal (31). Estos ratones presentan un aumento en el número de preadipocitos y una distribución bimodal del tamaño de adipocitos, lo que indica un aumento en el número de adipocitos pequeños. Además, datos recientes demuestran que el aumento de la activación simpática que conduce a las bolsas de WAT puede inducir la aparición de adipocitos pardos (o de un color similar al pardo) dentro de los depósitos de WAT, un efecto que se debe, probablemente, a la activación de los receptores beta3 (32, 33). En conjunto, estos datos concuerdan con una función importante del SNS. Sin embargo, hay que tener en cuenta que las fibras eferentes simpáticas sintetizan y liberan otros neurotransmisores tales como el NPY. De hecho, se ha demostrado que la liberación del NPY simpático estimula la vascularización del tejido graso y la proliferación y la diferenciación de nuevos adipocitos; lo que resulta en el crecimiento del tejido adiposo (55, 56). Estos efectos que son mediados a través de Y1 y/o subtipos de receptores Y2 pueden así antagonizar o minimizar los efectos de la NE (34) (Imagen 2).

Imagen 2: Control de la proliferación y de la diferenciación de adipocitos blancos por parte del sistema nervioso simpático.   

A pesar de que la importancia de la apoptosis en la biología de los tejidos adiposos sigue siendo un tema controvertido, hay diferentes estudios que describen dicho proceso en los adipocitos blancos. Para nuestro conocimiento, no hay pruebas directas de que el SNS tenga una función en la regulación de la tasa de apoptosis en los tejidos adiposos; sin embargo, numerosas observaciones apoyan dicha función. En los adipocitos pardos, el efecto pro-apoptótico de la TNFa se abroga por la NE, y este neurotransmisor protege las células de la apoptosis (35). No se sabe nada acerca de tales efectos en las células adiposas blancas. Sin embargo, se sabe que la leptina induce una reducción del peso de las bolsas de grasa; se observa este efecto después de la inyección periférica o central. Además, la apoptosis de los adipocitos se produce después de la administración intracerebroventricular de leptina en ratas (35). Por otra parte, está bien demostrado que la leptina induce un aumento de actividad en el SNS (37, 38). A partir de estos datos, se puede proponer que la señal que produce la apoptosis en virtud de la activación de la leptina en el SNC sea probablemente NE u otro neurotransmisor co-secretado.

De los tejidos adiposos al cerebro

Señales que circulan

El balance de la energía es el resultado del comportamiento ingestivo, del gasto de energía y del almacenamiento de energía en el tejido adiposo. Para explicar la regulación general de estos parámetros se planteó la hipótesis, en un primer momento por Kennedy en la década de los 50, de que las señales generadas en proporción a las reservas de grasa actuarán en el cerebro para modular la ingesta de alimentos y/o el gasto de energía (39). Entre estas señales, la primera que se propuso fue la insulina, puesto que se demostró que la hormona del páncreas aumenta proporcionalmente la masa de grasa del cuerpo y actúa en el SNC para reducir la ingesta de alimentos (40). En los años noventa, Friedman y sus colaboradores identificaron la leptina y sus receptores (41). La leptina se expresa predominantemente en el tejido adiposo y la larga forma de su receptor (ob-Rb) se expresa mayormente en lugares concretos dentro del SNC. Como era de esperar, la administración de la leptina reduce la ingesta de alimentos y el cuerpo en diferentes tipos de obesidad en animales, así como en humanos. La leptina se secreta en proporción directa a la cantidad de grasa corporal almacenada (42). Como consecuencia, la concentración de leptina plasmática aumenta mientras la grasa corporal se eleva, al mismo tiempo que el ayuno y la delgadez llevan a la disminución de la secreción de leptina.

Desde el descubrimiento de la leptina, se han caracterizado otros factores sintetizados y liberados por los adipocitos, y se agrupan bajo el término «adipoquinas» (Imagen 1). Entre ellas se encuentran la adiponectina, la nesfatina, la visfatina, así como las citoquinas IL6 y TNFa. Todas ellas han demostrado estar involucradas en la homeostasis de la energía, en parte a través de su acción en el cerebro (43). La adiponectina es la proteína más abundante secretada por el tejido adiposo blanco (44). La proteína se encuentra en el fluido cerebroespinal (45). Sus receptores están presentes en las neuronas del hipotálamo, el cual se sabe que controla la ingesta de alimentos y el gasto de energía (45, 46). La adiponectina icv. inyectada aumenta el gasto de energía y reduce la ingesta de alimentos (46, 47). La nesfatina (NEFA/proteína núcleo-vinculante 2 codificada que afecta a la saciedad y a la grasa) es una adipoquina que posee un fuerte efecto anorexígeno que actúa en la zona central (48, 49). Interactúa principalmente con el sistema de melanocortina. Se sintetiza por diferentes tejidos, entre ellos el WAT, aunque también está presente en el SNC (48). La visfatina se sintetiza principalmente por la grasa visceral, aunque su expresión no se limita al WAT (50). Tiene un efecto orexígeno y existe una correlación positiva entre el nivel de visfatina plasmática y la masa de grasa y el peso corporales en los humanos (51). Los tejidos adiposos secretan TNFa y IL6, pero la fuente principal no son los adipocitos en sí, sino más bien los macrófagos (52). Su liberación es proporcional a la cantidad de grasa y hace mucho tiempo que se demostró su efecto anorexígeno (53).

Por último, hay que destacar también la función de los nutrientes de cuya concentración puede depender la actividad metabólica de los tejidos adiposos como la glucosa y los ácidos grasos libres, en particular. De hecho, ambos metabolitos han demostrado desempeñar una importante función como señales, reflejando la homeostasis de la energía, en alguna parte del cerebro (54, 55). Las neuronas especializadas que captan la energía y que están incorporadas en los circuitos neuronales hipotalámicos específicos son capaces de detectar la glucosa y los lípidos. Por lo tanto, los nutrientes que circulan cooperan con las hormonas (insulina) y con las adipoquinas (principalmente la leptina) para regular la actividad de distintas poblaciones neuronales que controlan la ingesta de alimentos, el gasto de energía y la homeostasis de la glucosa.

Inervación sensitiva

A parte de estas señales que circulan y que actúan directamente en el hipotálamo y en otras zonas del cerebro, los nervios sensitivos de los tejidos adiposos pueden ser parte de este sistema. La identificación de la sustancia P y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, marcadores de las neuronas sensoriales, fue una demostración de la inervación sensorial del WAT (7). A continuación, se dio una demostración neuro-anatómica directa utilizando el trazador anterógrado (56). Se encontraron células marcadas en todos los niveles del neuroeje: ganglios nudosos (aferentes viscerales), asta dorsal de la médula espinal (aferentes nociceptivos y/o propioceptivos) y en casi todas las áreas que contienen salidas autonómicas en el tronco del encéfalo y en el cerebro medio (13, 57) (Imagen 1).

Aunque no se sabe qué moléculas «sienten» estos nervios (leptina, moléculas de lípidos tales como el glicerol, ácidos grasos libres, prostaglandinas), los datos apoyan su función como informadores del cerebro en lo que concierne a las reservas de lípidos. Cuando se realizó una destrucción bilateral selectiva de las fibras sensoriales que inervan la bolsa de grasa epididimal en hámsters mediante la inyección de capsaicina, el peso de las bolsas de otros tejidos adiposos blancos (retroperitoneal e inguinal) aumentó en un grado que aproximaba el déficit de lípidos si las bolsas se habían eliminado por lipectomía (58). En segundo lugar, la microinyección de leptina en la bolsa de WAT aumentó significativamente la actividad eléctrica de las neuronas eferentes simpáticas en la bolsa contra-lateral sugerente de un arco reflejo (59).

El sistema nervioso autónomo y la obesidad

Como se ha descrito anteriormente, en el tejido blanco adiposo, un tono simpático aumentado ralentizará la proliferación y la diferenciación, y también puede potenciar la apoptosis. Por el contrario, en el tejido adiposo pardo, existe un aumento de la proliferación y de la diferenciación y, posiblemente, una reducción de la apoptosis en los adipocitos pardos. Todo ello forma un fenómeno que conduce a una mayor capacidad termogénica (Imagen 3).

Imagen 3: Involucración del sistema nervioso autónomo en la obesidad. La disminución de la actividad simpática puede explicar el desarrollo de la masa de grasa anormal. Esta disminución se traduce en una actividad termogénica inferior y en el crecimiento del tejido adiposo pardo, lo cual lleva a un gasto de energía reducido. También conduce a una mayor proliferación y diferenciación de los adipocitos blancos que, junto con una disminución de la lipolisis dará lugar a una masa de grasa superior.

Como consecuencia, la desregulación del tono nervioso simpático puede tener una función en algunas situaciones patológicas. Tal puede ser el caso de la obesidad, al menos en roedores y posiblemente en humanos adultos en los que se ha descrito una disminución de la actividad simpática (61-64). No obstante, hay algunos resultados contrarios en el hombre que podrían deberse a las características de los sujetos, así como a los métodos utilizados (65). Aunque escasos, existe un estudio reciente que muestra una disminución de la actividad simpática en la obesidad infantil (66). Una disminución como esta en el tejido adiposo blanco conducirá a que la inhibición de la proliferación de adipocitos desaparezca y a que la diferenciación se encuentre generalmente en ratas delgadas. Esto daría lugar al reclutamiento de nuevos precursores y a la aparición de nuevos adipocitos. Junto con la disminución de la lipolisis y la influencia de la hiperinsulinemia que favorecerá la hipertrofia de ambas células pre-existentes y nuevas (61), también dará lugar a un gran desarrollo de este tejido. Por otro lado, una disminución del tono simpático resultará en una disminución general de la termogénesis disminuyendo primero la cantidad y la actividad de UCP1, y segundo, reduciendo el número de adipocitos pardos. Este último punto puede deberse tanto a la disminución de la proliferación y de la diferenciación como al aumento de la apoptosis, aunque también puede deberse a los posibles cambios de un fenotipo al otro (61, 67, 68).

Conclusiones

En resumen, hay pruebas convincentes de la importancia de la regulación nerviosa de la masa adiposa, ya sea marrón o blanca, al actuar sobre las actividades metabólica y secretoria, e incluso en la plasticidad (proliferación, diferenciación, trans-diferenciación, apoptosis) de estos tejidos. El bucle de retroalimentación neural que se forma entre los tejidos adiposos y el cerebro desempeña un papel crucial en numerosos fenómenos fisiológicos, en particular en la regulación de la homeostasis de la energía y de la masa de grasa corporal, y también en la reproducción y en la función inmunológica. Este bucle puede alterarse en diversas patologías metabólicas como la obesidad, diabetes de tipo II y sus complicaciones.

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